骨桥蛋白和地塞米松对前交叉韧带重建的干预作用研究--《河北医科大学》2011年博士论文
骨桥蛋白和地塞米松对前交叉韧带重建的干预作用研究
【摘要】：第一部分前交叉韧带重建动物模型的建立及评价
目的:建立兔半腱肌肌腱重建前交叉韧带的动物模型,观察骨隧道内腱骨界面的组织学转归情况,探讨重建韧带的生物力学特点。
方法:选用20只成年新西兰大白兔,体重2.0～2.5Kg,雌雄不拘,随机等分为A、B两组。按2ml/Kg计算所需麻醉剂10%乌来糖溶液的用量,经耳缘静脉麻醉。所有动物均行自体半腱肌肌腱单股单束移植重建双侧前交叉韧带,术毕不予任何外固定。自手术当日起,连续三日应用青霉素80万单位肌肉注射。
术后观察记录造模动物的活动状况、进食水情况及伤口反应。于术后4周及12周时,以耳缘静脉空气栓塞法分别处死A组及B组实验用兔,将手术成功的膝关节标本半数留做病理组织学检测,采用苏木精和伊红染色,光学显微镜观察腱骨界面生长情况;另一半标本以CSS-44020型生物力学实验仪测试重建韧带的最大拉力载荷值。
结果: (1)一般情况:术后动物饮水行为通常无明显改变,术后第二日起,绝大多数动物恢复正常进食,活动量在术日降至最低,术后第一日起,活动量即明显增加。术后有1例动物表现为重度膝关节滑膜炎,少数动物因腹泻死亡或重建的前交叉韧带断裂而致标本废用。
(2)病理组织学检查
A组:隧道侧壁多处骨髓腔开放,骨髓内间充质干细胞呈束状排列,与隧道侧壁垂直,依次进入腱骨界面区;腱骨交界处有新生胶原纤维填充,可见大量核呈椭圆形的成纤维母细胞与新生血管形成;腱骨界面未见新生骨小梁;与移植物毗邻的骨髓腔内慢性炎症细胞聚集。
B组:骨隧道内的胶原纤维束较四周时排列更加密集有序,靠近腱骨交界处的细胞较多,基本上形成了韧带-软骨止点四层结构的雏形,形成了明显的潮线。部分区域可见腱骨交界处新生的骨小梁长入肌腱组织中。
(3)生物力学检测
术后4周检测A组移植物的最大载荷为10.325±0.863N;术后8周检测B组的最大载荷为17.508±2.363N,其方差齐性检验结果均为P0.05,即两样本所在的各总体的方差齐。两组间比较结果显示,A组重建韧带抗牵拉强度明显低于B组,其比较差异具有统计学意义(P0.05)。
术后第4周时大部分移植物的脱出或断裂部位在股骨隧道内,而术后第12周时大部分在关节腔内断裂,且多位于靠近胫骨隧道内口处。
结论: (1)只要操作环节科学规范,前交叉韧带修复重建时股骨侧悬吊固定移植肌腱的手术方式完全可以形成理想的腱骨间止点结构。(2)腱骨止点结构形成后,移植物的组织学转归特点及隧道内口的“反钟摆/反雨刷效应”使其在关节腔内靠近胫骨隧道内口的部位最易被牵拉断裂。
第二部分骨桥蛋白和地塞米松对兔前交叉韧带重建后腱骨愈合的影响
目的:通过兔自体半腱肌肌腱移植重建前交叉韧带的动物模型,初步探讨骨隧道内局部分别给予骨桥蛋白和地塞米松对早期腱骨愈合的影响。材料与方法:将40只成年的新西兰大白兔随机分为A、B、C、D四组,每组10只。每只白兔双后肢分别取自体半腱肌肌腱作为移植物进行前交叉韧带自体重建。A组,作为对照组单纯进行前叉韧带重建;B组,重建完成后明胶海绵填充腱骨间隙;C组,明胶海绵填充腱骨间隙后注入0.1ml浓度为0.05mg/L的骨桥蛋白溶液;D组,明胶海绵填充腱骨间隙后注入0.1ml浓度为5g/L的地塞米松溶液。
于术后第12周以耳缘静脉空气栓塞法处死实验动物取材。将各组取材标本半数留做病理组织学检测,半数留做生物力学检测。具体检测方法同第一部分。
应用SAS-V8.0统计软件对各组检测数据进行统计学分析,首先采用多样本比较的秩和检验对各组检测结果进行比较,若存在组间差异,则采用单因素方差分析的Q检验对各组进行两两比较,以P0.05为有显著性差异。
结果:(1)病理组织学检查发现:A组(空白对照组):骨隧道内的胶原纤维束排列密集有序,基本上形成了韧带-软骨止点四层结构,出现了明显的潮线。可见侧壁局部的骨质向肌腱方向的形成与推进。B组(明胶海绵组):胶原纤维粗大密集,排列有序,有部分止点结构形成,可见隧道侧壁向胶原纤维方向的成骨。C组(骨桥蛋白组):出现比较成熟的止点结构,隧道侧壁的新生骨小梁向肌腱内长入,可见活跃的软骨内化骨过程。D组(地塞米松组):隧道侧壁的骨质呈疏松状,在其周围可见较多的脂肪空泡,隧道内存在较为稀疏的Dex束,腱性组织中未见成骨现象。
(2)生物力学测试结果:A组(空白对照组)平均最大载荷值为16.21±1.365 N;B组(骨膜组)平均最大载荷值为15.31±1.026 N;C组(植骨组)平均最大载荷值24.83±4.674 N;D组(胶原海绵组)平均最大载荷值12.00±1.554 N。
四组之间的最大载荷比较差别有统计学意义(H=25.303;P0.05),进一步进行两两比较:A组与B组最大载荷比较差异无统计学意义(H=1.365;P0.05);A组最大载荷小于C组的最大载荷(H=3.256;P0.05);A、B、C组最大载荷均大于D组(H=3.240;P0.05);B组最大载荷小于C组的最大载荷(H=3.361;P0.05);C组最大载荷大于D两组(H=3.240;P0.05)。
结论:膝关节前交叉韧带重建术中向腱骨间隙补充适量的骨桥蛋白,可增强骨隧道壁的成骨作用,促进腱骨止点结构的形成,增加早期腱骨愈合的强度;若以高浓度地塞米松作用于此处,将对早期腱骨愈合产生抑制作用。
第三部分关节镜下RetroButton-异体肌腱-界面螺钉重建前交叉韧带
目的:探讨关节镜下应用RetroButton -异体肌腱-界面螺钉重建前交叉韧带的操作方法与近期临床效果。
方法: 2009年6月-2009年10月,对23例前交叉韧带损伤患者于关节镜下行RetroButton -异体肌腱-界面螺钉修复重建。男15例,女8例;年龄19～46岁,平均32.5岁。左膝17例,右膝6例。致伤原因:运动损伤13例,交通事故伤8例,建筑伤2例。合并单纯内侧半月板损伤11例,单纯外侧半月板损伤6例,内、外侧半月板同时损伤3例,合并明显关节软骨损伤者5例。本组患者均无后交叉韧带、内外侧副韧带或后外侧结构损伤。损伤至手术时间3周～32个月。按照Lysholm评分和国际膝关节评分委员会(IKDC)膝关节评分标准进行主观评估;按照Lachman试验和关节活动测量仪(KT1000)检查进行客观评估。
结果:术后患者切口均I期愈合,患膝关节失稳症状明显改善。无高热、感染或明显排异反应,1例患者术后3天起即表现为顽固性滑膜炎,关节内反复积液,经关节腔灌洗7次后稳定,持续约3周。患者均获随访,随访时间10～17个月,平均14.7个月。末次随访时与手术前相比,主观评估指标中的IKDC评分与Lysholm评分及客观评估指标中的Lachman试验与KT-1000检测差异均有统计学意义(P0.05)。
结论:关节镜下应用RetroButton -异体肌腱-界面螺钉重建前交叉韧带操作安全、简便,近期疗效满意。
第四部分同种异体髌腱重建前交叉韧带术后的免疫抑制研究
目的:探讨在关节镜下应用同种异体肌腱重建前交叉韧带术后应用免疫抑制剂的必要性。
方法:选取单纯前交叉韧带损伤的患者56例,行关节镜下应用深冻异体肌腱两条四股单束修复重建术,其股骨侧和胫骨侧固定分别应用RetroButton和可吸收界面螺钉各一枚。将上述患者等分为两组,一组为试验组,手术当日起即给予地塞美松10mg入壶,每日一次,连用三日;另一组为对照组,术后不给予任何免疫抑制剂,其他处理两组完全相同。观察术后的自觉症状、伤口长合、记录术前1日至术后第7天的最高体温,同时检测其术前、术后第1、第3及第7天的C反应蛋白及红细胞沉降率。对检测结果使用SAS-V8.0软件进行统计学分析,两组各时点均数值的比较均采用重复测量设计资料的方差分析,以P0.05为有显著性差异。
结果:两组患者膝关节失稳症状均明显改善,无过伸痛。术后伤口均Ⅰ期愈合。仅对照组一例患者发生术后关节内顽固性滑膜炎反应,经关节内反复冲洗7次后方才稳定。试验组的最高体温较对照组总体略低,在术后第1～3天,其差异具有统计学意义(P
0.05),其中以术后第2天最为显著。实验组的C反应蛋白及红细胞沉降率较对照组均略低,但其差异无统计学意义(P0.05)。
结论:对于单纯ACL损伤的患者行关节镜下两条异体深冻肌腱四股单束修复重建后,通常不发生明显的免疫排异反应,术后无需常规应用免疫抑制剂。
【关键词】：
【学位授予单位】：河北医科大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2011【分类号】：R687【目录】：
ABSTRACT10-15
英文缩写15-16
第一部分 前交叉韧带重建动物模型的建立及评价18-44
材料与方法18-22
参考文献40-44
第二部分 骨桥蛋白和地塞米松对兔 ACL 重建后腱骨愈合的影响44-64
材料与方法45-46
参考文献59-64
第三部分 关节镜下 RetroButton-异体肌腱-界面螺钉重建 ACL64-75
材料与方法64-67
参考文献73-75
第四部分 同种异体肌腱重建前交叉韧带术后的免疫抑制研究75-88
材料与方法75-77
参考文献85-88
综述89-107
参考文献98-107
致谢107-108
个人简历108
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京公网安备74号肝细胞癌MACC1/HGF/c-Met的表达及临床研究--《中国人民解放军军事医学科学院》2010年硕士论文
肝细胞癌MACC1/HGF/c-Met的表达及临床研究
【摘要】：
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在世界恶性肿瘤中位居第五位,全球年死亡人数约60万人。我国HCC发病人数占全球55%,列肿瘤相关死亡疾病的第二位,严重威胁人类健康。由于HCC具有早期症状隐匿、诊断率低、手术切除后复发和转移率(术后5年复发率约60-70%)高、病情进展快、预后差等特点,严重制约肝癌患者生存期的延长。因此,寻找能有效预测早期肝癌治疗后复发和转移的相关因素,并采取积极有效的干预措施,对延长肝癌患者生存期、改善预后至关重要。近年来涉及该领域的研究越来越多,但仍未有发现特异性强、敏感性高的预测肝癌患者治疗后复发及转移的指标。
肝细胞癌的复发和转移是一个多因素、多步骤的复杂过程,有众多信号传导通路参与,其中受到人们关注较多的是HGF(hepatocyte growth factor,肝细胞生长因子)/c-Met (receptor tyrosine kinases,酪氨酸激酶受体)信号传导通路,在该通路中c-Met的表达是关键因素,研究证实c-Met能通过上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和尿激酶类纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator,uPA)的表达,最终影响肝癌的侵袭、转移和早期复发,因此该通路成为研究肝癌转移相关机制的热点。
2009年Stein等人在结肠癌中发现一种新的结肠癌转移相关因子1 (metastasis-associated in colon cancer 1,MACC1),其表达水平与结肠癌转移密切相关,临床研究结果显示MACC1可能成为预测结肠癌术后转移、复发的重要指标。在SW480结肠癌细胞培养中发现,MACC1可以诱导肿瘤细胞的转移、侵袭和增殖。在异体移植的模型上,MACC1可以诱导肿瘤细胞在肺、肝脏上出现转移;进一步研究发现MACC1在诱导肿瘤细胞转移、侵袭和增殖等机制与HGF/c-Met通路密切相关:首先,MACC1能上调c-Met的表达,增强HGF/c-Met信号的传导及作用发挥;另外还发现HGF可改变MACC1的细胞内定位,免疫荧光显示MACC1主要在SW480结肠癌细胞胞浆中表达,而加入HGF作用后,MACC1主要在胞核内表达。临床组织学研究也发现,结肠癌在没有出现转移时,MACC1仅出现在肿瘤细胞胞浆内;一旦MACC1在肿瘤细胞核内,经过多年随访后均出现远处转移。上述研究结果提示MACC1与HGF/c-Met之间存在一个正反馈环路:HGF促进MACC1由胞浆转移至胞核内,与c-Met的启动子结合,上调c-Met的转录,c-Met的表达可以增强HGF的作用。通过以上机制和相关信号传导途径,MACC1可以促进细胞的运动、侵袭、转移,最终促进结肠癌的转移和复发。
在人类其他不同肿瘤上,如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和头颈部肿瘤等研究也发现均有MACC1表达,在恶性肿瘤组织(结肠癌原发灶和转移灶)中表达显著高于在正常组织(结肠黏膜、肝脏、腺瘤)中的表达。在肝脏中的研究发现,MACC1在正常肝脏组织和肝癌组织中均有表达,且肝癌组织中的表达明显高于正常肝组织。但肝癌中MACC1的表达和HGF/c-Met信号通路、以及与肝癌复发、转移的关系,目前尚未见深入研究和报道。
综上,为探讨MACC1的表达和HGF/c-Met信号通路变化在肝细胞癌复发与转移过程中的临床意义及相互作用关系,本研究将通过观察MACC1、HGF、c-Met在肝癌和非肿瘤肝脏组织中的表达,分析MACC1与肝癌分期、转移等临床特点的关系,评价其对肝癌转移、复发以及预后的预测价值。
1.观察MACC1、HGF、c-Met在肝癌组织中的表达特点;
2.分析MACC1与肝癌分期、复发、转移等临床特点的相关性,评价其在肝癌转移、复发以及预后的临床价值;
3.探讨肝癌组织中MACC1与HGF/c-Met信号通路的相关性;
选择2006年4月至2009年12月期间在302医院住院治疗的55例患者,包括50例HCC患者和5例非HCC患者(诊断肝囊肿或肝血管瘤,无肝炎或肝硬化病史)。HCC患者:男性44例,女性6例,年龄50岁的33例,≤50岁的17例,平均年龄为50.3±11.7岁;有癌栓的21例,无癌栓的29例;肿瘤单发结节的27例,多发结节的23例;肝外转移的21例,无转移的29例;按巴塞罗那分期标准:早期15例,中期14例,进展期21例;病理证实均为肝细胞性肝癌,按Edmondson’s标准:高分化15例,中分化22例,低分化13例;AFP≤400ng/ml的28例,AFP400ng/ml的22例;HBeAg阳性的14例,HBeAg阴性的36例;HBV DNA阳性的31例,HBV DNA阴性的19例;Child-Pugh A级的36例,B级的14例。
术中取肝脏新鲜组织,部分保存于-80℃冰箱,部分放入福尔马林固定,石蜡包埋切片备用。从冰冻组织中提取总RNA,反转录成cDNA,通过Real-Time PCR的方法检测MACC1、HGF、c-Met mRNA在不同肝脏组织中的表达。对36例HCC患者(8例早期,6例中期,13例进展期)、7例肝硬化患者,采用免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)方法检测病理切片中HGF、c-Met的表达。
1. 11例肝癌和癌旁组织中,Real-Time PCR结果显示:MACC1 mRNA在癌旁组织中表达高于在癌组织中的表达(癌旁组织: -2.98±-3.07 vs癌组织: -3.28±-3.4,[Log2-ΔCt]P=0.041),HGF mRNA在癌旁组织中的表达高于癌组织中的表达(癌旁组织: -1.62±-2.03 vs癌组织: -1.93±-2.61,[Log2-ΔCt]P=0.01),而c-Met mRNA在癌组织中的表达高于癌旁组织中的表达,但未达到统计学差异(癌旁组织: -1.82±-1.88 vs癌组织: -1.63±-1.83,[Log2-ΔCt]P=0.155)。
2. MACC1 mRNA表达与临床指标的关系:以MACC1 mRNA表达的中位数为界,将患者分为高表达组和低表达组,年龄≤50岁的在高表达组中占52%,在低表达组中占16%;有癌栓的患者在高表达组中占64%,低表达组中占20%;转移的患者MACC1 mRNA表达高于无转移的患者(P=0.035),转移的患者在高表达组中占60%,低表达组中占24%;进展期肝癌患者MACC1 mRNA表达高于早中期(P=0.022),进展期肝癌患者在高表达组中占60%,低表达组占24%;高表达组中高分化的占12%,中低分化占88%,低表达组中高分化占48%,中低分化占52%。MACC1 mRNA表达与年龄、癌栓、分期、转移、组织分化有关,与性别、肿瘤大小、肿瘤结节个数、AFP、肝硬化分级等无关。
3. 29例早中期患者中,MACC1 mRNA低表达者无瘤生存期大于高表达者,高表达者中有70%(7/10)出现复发,60%(6/10)出现了转移,无瘤中位生存期为12月,低表达组仅有1例术后18个月出现复发。MACC1 mRNA和c-Met mRNA均低表达者无瘤生存期长于均高表达者。均高表达者中有60%(3/5)出现复发,无瘤中位生存期为7个月。
4.免疫组化结果显示,c-Met在肝癌细胞膜表达阳性的患者占72%(26/36),癌旁组织肝细胞膜c-Met表达阴性;HGF在癌旁组织中表达阳性的占78%(28/36),HGF在癌组织中表达阳性的占39%(14/36)(P=0.005)。HGF与c-Met共同阳性表达的占28%(10/36),其中中低分化者占70%(7/10),肿瘤多发结节者占80%(8/10),转移的患者占60%(6/10)。
5. MACC1 mRNA表达和c-Met蛋白表达具有53%(19/36)一致性。MACC1 mRNA表达和c-Met mRNA的表达具有46%(23/50)的一致性,MACC1 mRNA表达和HGF mRNA的表达具有66%(33/50)的一致性,三者在癌组织中的表达均高于在正常肝脏组织中的表达水平。
1.肝癌组织中MACC1 mRNA表达增高提示HCC患者病情进展快,预后差。
2.肝癌组织中MACC1 mRNA表达增高可作为早中期HCC患者术后的复发和转移的预测指标。
3.肝癌中MACC1与HGF/c-Met信号通路可能具有一定的相关性。
4.肝癌组织中HGF、c-Met蛋白共同表达的HCC患者预后差。
【关键词】：
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2010【分类号】：R735.7【目录】：
中文摘要5-9
英文摘要9-14
第一部分 RT-PCR 检测肝癌组织中 MACC1/HGF/c-Met mRNA 的表达及其临床意义17-31
1 材料与方法17-23
2 结果23-28
3 讨论28-31
第二部分 免疫组化检测肝癌组织中HGF/c-Met 的表达以及与 MACC1mRNA 关系31-37
1 材料与方法31-33
2 结果33-35
3 讨论35-37
参考文献38-41
文献综述 MACC1 与肿瘤的研究进展41-49
参考文献46-49
论著 进展期肝细胞癌临床特点及影响生存期因素的临床研究49-58
个人简历58-59
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