印度抗癌药“代购第一人”陆勇1月10日晚飞抵北京后，在机场即被警方逮捕，目前被羁押在朝阳区看守所。此前，湖南省沅江市检察院以妨害信用卡管理罪和销 售假药罪对陆勇提起公诉，陆勇已被网上追逃。陆勇的300多名白血病病友联名写信，请求司法机关对他免予刑事处罚。
白血病患者代购抗癌药被诉售假
现年47岁的陆勇是江苏无锡一家针织品出口企业的老板。2002年，陆勇被检查出患有慢粒白血病，当时医生推荐他服用瑞士诺华公司生产的名为“格列 卫”的抗癌药。服用这种药品，可以稳定病情、正常生活，但需不间断服用。这种药品的售价是23500元一盒，一名慢粒白血病患者每个月需要服用一盒，药费 加治疗费用几乎掏空了他的家底。
2004年6月，陆勇偶然了解到印度生产的仿制“格列卫”抗癌药，药效几乎相同，但一盒仅售4000元。印度和瑞士两种“格列卫”对比检测结果显示， 药性相似度99.9%。陆勇开始服用仿制“格列卫”，并于当年8月在病友群里分享了这一消息。随后，很多病友让其帮忙购买此药，人数达数千人。去年9月， “团购价”降到了每盒200元左右。
为方便给印度汇款，陆勇从网上买了3张信用卡，并将其中一张卡交给印度公司作为收款账户，另外两张因无法激活，被他丢弃。2013年8月下旬，湖南省 沅江市公安局在查办一网络银行卡贩卖团伙时，将曾购买信用卡的陆勇抓获。日，陆勇被取保候审。7月21日，沅江市检察院以妨害信用卡管 理罪和销售假药罪对陆勇提起公诉。陆勇的300多名白血病病友联名写信，请求司法机关对他免予刑事处罚。
未进口批准药物均以假药论处
从已查处的多起印度代购药案来看，被查处的当事人多是高学历或高收入者人士，他们最初是帮亲友从国外代买少量药品，后来发现国内正版药与印度仿制药之间的巨额差价、且国内有着巨大的市场需求，遂转而做起了代购生意。
此类所谓代购的“假药”，实际上在印度是经过批准的合法“真药”，只是未取得我国相关部门的批准进口许可而已。药品作为特殊食品，国家在法律上有着严 格的监管要求。2001年12月开始实施的《药品管理法》中，“假药”的情形认定相对“绝对化”：未经批准生产、进口销售的药品，均为“假药”。
事件：印度抗癌药“代购第一人”陆勇1月10日晚飞抵北京后，在机场即被警方逮捕，目前被羁押在朝阳区看守所。此前，湖南省沅江市检察院以妨害信用卡管理罪和销售假药罪对陆勇提起公诉，陆勇已被网上追逃。陆勇的300多名白血病病友联名写信，请求司法机关对他免予刑事处罚。（《京华时报》1月14日）
事件来源：现年47岁的陆勇在2002年时被查出患慢粒白血病，为了治疗疾病他开始服用一款名为“格列卫”的抗癌药。虽然这种药品可以稳定病情，但必须不间断服用。由于这种药的价格为2.35万元一盒，患者每月需服用一盒左右的用量，使得不少使用该药的患者无力承担。之后陆勇偶然发现印度出售此款药的仿制药，价格4000元一盒。陆勇使用三个月后效果不错，于是很多病友都委托他代购。数千患者的团购使得药价低至200元一盒。但按照我国法律，陆勇所代购的抗癌药由于并未取得中国进口药品的销售许可，被认定为“假药”。
因付款手续繁杂、网银安全等问题和限制，2012年开始陆勇在网店上购买信用卡和印度方面进行药款结算。2013年8月下旬，湖南省沅江市公安局在查办一网络银行卡贩卖团伙时，将曾购买信用卡的陆勇抓获。日，陆勇被取保候审，当年7月21日，沅江市检察院以“妨害信用卡管理”和“销售假药”为罪名，将陆勇公诉至沅江市法院。在此期间，陆勇的300多名白血病病友曾联名写信，请求司法机关对他免予刑事处罚。
日晚上，来京准备接受采访的陆勇被机场警方逮捕，民警称他已被网上追逃。陆勇的律师张宇鹏告诉北青报记者，他在向警方了解情况后发现，发出逮捕令的是湖南省沅江市公安局。机场派出所在逮捕陆勇后将他移交到了大屯派出所，随后大屯派出所又将陆勇移送到了朝阳看守所。
我国进口药价格何以如此之贵？
近日，人民网发布的一篇新闻《进口抗癌药 明暗回扣催高药价》引起大众的广泛关注，诺华的抗癌药物“格列卫”被推到了风口浪尖，它比印度的仿制药格列卫高出10倍之多，为何进口药格列卫在我国如此之贵？
抗癌明星格列卫
格列卫，通用名甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesilate），是诺华制药公司（Novartis）研发的一种针对酪氨酸激酶BCR-ABL的分子靶向药物，现作为费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病(CML)的一线用药，有效率高达95%。且用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）也取得了确切疗效。
格列卫在治疗CML与GIST上的巨大成功，引起了医学界和科学界的极大关注，2011年汤森路透的诺贝尔奖得主预测更是将格列卫排在生理医学奖榜首。
格列卫是诺华的拳头产品，2012年全球收入达到了46.7亿美元。据IMS Health统计的数据显示，在中国，2012年格列卫强势增长将近36%，医院销售额达到4.04亿元人民币(约合6,550万美元)。
格列卫在我国的市场价格为23500元/盒/月，一年的花费超过28 万元。因诺华在中国启动了格列卫全球患者援助项目(GIPAP)，患者在购买了前3个月治疗之后可以获得9个月的免费治疗。折算下来，每年的花费是7万元左右。
每年7万元的价格对于普通百姓来说亦是高的离谱，而与诺华格列卫形成鲜明对比的是，印度仿制药格列卫的销售价格为元/盒/月，每年的花费只有2万元左右。缘何两者差距如此之大，进口格列卫在我国的价格为何如此之高？
原研药自身的高昂研发成本
一个新药从化合物的发现、筛选、合成工艺、临床前研究到漫长的四期临床，再通过药品管理部门的审批，一般都需要10-15年的时间，花费超过10亿美元，很多药甚至高达40、50亿美元，其中临床研究无论在费用和时间上都占据三分之二以上，而这些研发成本必然要摊入药品价格中。这还远不是全部，期间失败的候选药物的研发投入也将摊入其中。
格列卫的研发跨越了近半个世纪，从1960年格列卫的作用靶点“费城染色体”的发现算起，直到2001年5月及2002年2月美国FDA分别批准格列卫应用于CML及GIST的治疗，跨越了约半个世纪，且是为数不多的仅通过了I期临床，就以“绿色通道”形式直接获批的临床一线新药。期间的花费远超过10亿美元。
高昂的研发成本是专利药价格偏高的重要原因，为了鼓励药企创新，各国对专利药都实施厂家独立定价权，药厂要在药物专利到期之前，收回成本，获得利润，就需要高昂的价格支撑，这亦是药企进一步开发新药的动力。
大家一定还记得去年闹的沸沸扬扬的丙肝治疗药物索非布韦，它以每片1000美元的高价饱受争议，但它却是治疗丙肝毫无争议的特效药。所以我们需要正确地看待原研药的高价格。
相比之下，仿制药只需依葫芦画瓢，进行生物等效性和生物利用度试验，即可申报注册，大大缩短了研发周期，节省了研发成本。以印度仿制药易瑞沙为例，Natco公司花了三年的时间仿制出该药，研发成本在50万-100万美元之间，所以我们不难理解，为什么和原研药相比，仿制药的价格低廉很多。
格列卫在印度的遭遇让人啼笑皆非，格列卫化合物的专利已于2013年到期，但是诺华仍然持有β结晶的专利权，印度最高法院为了干掉它的β结晶专利，写了112页的判决书，最后判定格列卫的β结晶专利无效，称其只是α结晶形式的一种新制剂，依照印度法律这并不是一种真正的发明。所以目前格列卫在印度的仿制已经合法化了。
中国特有的制度成本
除去高昂的研发成本外，国内还有特殊的制度成本。
首先就是漫长的注册审批过程。按照《药品注册管理办法》，进口药品皆需要在我国重新完成三期临床试验，而这在多数国家是不需要的。
美国、欧盟和日本于 1990 年在布鲁塞尔启动了“人用药品注册技术规定国际协调会议”（简称 ICH），为药品研发和审批上市制定一个统一的国际性指导标准，以便更好地利用临床、药学和药理数据资源，避免不必要的重复和浪费，加快新药在世界范围内的开发使用。
自那之后，全世界大部分现代化国家都加入了 ICH，但中国例外。任何一种新药，无论拥有多么充足的全球数据，无论在国外已经安全使用了多少年，要想进口到中国就必须在国内重新进行临床试验。而这个时间一般需要2-3年甚至更长。
再加上申报审批的时间，一种进口药从开始申请到最终被中国患者用上平均需要 5 年，这指的是自费药。如果再算上纳入医保目录所需时间的话，平均需要等 6-8 年。期间还需要大量的花费，这又额外增加了药物的研发成本。
除此之外，在流通环节，国内进口药品到达医院之前要经过至少三层经销商的“盘剥”，每一层平均溢价5%-7%，而国外是直接由药品采购部门向厂商采购，省去了流通环节的高额费用。另由于国内以药养医制度的存在，内地医院还在实际购进价的基础上加价10%-15%，这部分费用自然会加入药品的价格中。
再者就是税率的差异，我国的药品增值税率为17%，欧洲各国平均为8.8%，而美国、澳大利亚等国家为0。这也在一定程度上推高了药品的价格。
由此可看出进口药品在中国价格畸高的原因。只要制度成本在，价格就无法降下来。我们一方面应理性看待新药合理的研发成本，另一方面也呼吁有关部门尽快推动改革步伐，削减不合理的制度成本。
来源：新华网， 丁香园
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2015年一月
262728293031数倍价差催生地下热销 代购印度仿制药的法律与现实之困
近日，慢粒白血病患者陆勇因帮助上千名病友购买印度仿制瑞士抗癌药“格列卫”，而被湖南省沅江市检察院以涉嫌“销售假药罪”提起公诉，493多名白血病患者联名写信，请求司法机关对陆勇免予刑事处罚。
左为瑞士格列卫(Gleevec)，右为陆勇购买的治疗慢粒白血病的印度仿制药格列卫
这一消息引发舆论关注。为何要将“仿制药”归为“假药”？陆勇行为是否算“销售假药”？如何解决国内诸多患者无力承担高昂药费转而购买国外“仿制药”的现状？国内药品管理制度以及医疗保障体系能否解决该现状？上述问题依旧值得思考。
2002年，江苏无锡的陆勇被检查出患有慢粒白血病，随后开始服用瑞士诺华公司生产的名为“格列卫”的抗癌药。此药可使慢粒白血病患者病情稳定，维持正常生活，但需要持续服药。每盒（120粒装）售价在元。
陆勇对新京报记者介绍，2004年，他偶然得知了印度在生产“格列卫”的仿制药，价格却只有3000元。试吃了一个月的印度“仿制药”后，各项指标均正常。2004年8月，陆勇将印度仿制药的消息告诉了慢粒白血病病友。2011年8月，在多位病友及印度制药公司的建议下，他购买了三张有国际汇款功能的信用卡，病友们将药款打入到此信用卡内，再由他转汇给印度的制药公司。
日，陆勇因在淘宝店上购买用别人身份证开立的信用卡被湖南沅江市公安局逮捕，罪名是妨碍信用卡管理秩序。后经调查，陆勇被认定除妨碍信用卡管理秩序外，还存在销售假药罪行为。
2014年3月，陆勇被取保候审，7月21日，湖南省沅江市检察院以妨害信用卡罪、销售假药罪对陆勇提起公诉。目前，此案处于法院审理阶段。
中国仅两三种自主研发靶向治疗药物
从印度代购的仿制药主要包括格列卫、治疗乳腺癌的赫赛汀、治疗肺癌的易瑞沙、治疗肾细胞癌和肝癌的多吉美等。
司法机关以“销售假药罪”对陆勇提起公诉，是因为印度生产的该种仿制药品并未获得国内药监部门的审批，属于“假药”。那么，何为仿制药？国内法规又是如何规定的呢？
据公开资料显示，“仿制药”的概念始于1984年的美国。当时美国有约150种常用药的专利期已到，而大药商认为无利可图，不愿继续开发，这些药成了无人认领专利的药品。美国出台法律规定，新厂家只需证明自己的产品与原药生物活性相当即可仿制，从而出现了“仿制药”的概念。“仿制药”与“专利药”在剂量、安全性、效力、质量、作用、适应症上完全相同，但平均价格只有专利药的20%-40%，个别品种甚至相差10倍以上。
在中国，因国内的药物价格高昂，很多无法负担正规渠道药品的患者转而选择从印度等国代购仿制药。
北京大学人民医院血液科主任江倩教授介绍，目前，慢粒白血病的治疗方法以靶向治疗药为主。骨髓移植以及化疗因为副作用巨大且多复发，已经少有人选择。而就靶向治疗药来说，“格列卫”因其发明时间最早，临床效果最稳定，成为学界及患者最认可的靶向治疗药物。
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长，慢粒白血病专家马军介绍，在慢粒白血病领域，我国没有自主研发的创新型靶向治疗药物。“目前全世界的靶向治疗药物有150多种，我国自主研发的创新靶向治疗药物只有2、3种，集中于肺癌及淋巴瘤领域。”
国内患者从印度代购的仿制药主要包括治疗白血病的格列卫、治疗乳腺癌的赫赛汀、治疗肺癌的易瑞沙、治疗肾细胞癌和肝癌的多吉美等。
据媒体公开报道，这些抗癌药物从欧美医药公司进口，在国内售价昂贵，易瑞沙每盒5400多元，一个月需3盒至少16200元；格列卫一个月服1盒至少23000元。这样高昂价格使得许多癌症患者不得不选择从印度代购仿制药。
专利保护期内中国不得生产“仿制药”
我国虽然有“强制许可”相关制度，但还没有个人或政府部门申请过实施强制许可，因此，强制许可制度也从未在抗癌药领域实施过。
作为仿制药“大户”，印度一度被称为“世界药房”，缘何印度可以大肆生产“仿制药”？
公开资料显示，医药公司或药品发明人发明一种新药之后，需要在不同国家申请专利，以获得专利的特殊保护。以陆勇代购的“格列卫”为例，瑞士诺华制药公司为“格列卫”药品在我国申请了专利。在专利保护期内，我国医药公司不得生产相关“仿制药”。这也是过去十几年来，我国不能够生产“格列卫”仿制药的原因。
在各国的药品管理实践中，出于保护公共利益的目的，同时也为了防止专利权人恣意滥用专利垄断特权,有很多国家对“专利的特权”留下了一条可以变通操作的余地,那就是“专利强制许可”制度。“专利强制许可”制度是指,在特殊情况下（如危害公共健康、妨碍国家利益等），可以不经专利权人的同意，由政府授予、许可其他企业使用某项专利。
国家产权局条法司一位工作人员对新京报记者介绍，我国虽然有“强制许可”相关制度，但还没有个人或政府部门申请过实施强制许可，因此，强制许可制度也从未在抗癌药领域实施过。
而印度的专利保护法相对宽松，药品专利保护在印度执行也不像我国国内如此严格。2005年1月生效的印度专利法只对1995年以后发明的新药或经改进后能大幅度提高疗效的药物提供专利保护，而不支持原有药物混合或衍生药物专利。同时，印度政府还根据需要实施了“强制许可”制度。因此，印度可以忽视专利保护法的限制，生产大量抗癌仿制药。
不过，印度的做法在国际上也引起诸多争议。直到今天，还有很多印度的仿制药在一边出售，一边与原来的研发厂家进行专利法律战。
专家呼吁更多靶向治疗药纳入医保
目前，中国纳入医保范围的重大疾病进口药物已经占到20%左右。
有媒体针对此案例呼吁，中国应学习一些发达国家“通过医保买单”，化解“保护知识产权和大量患者的救命需求”的矛盾，但马军对新京报记者表示，2013年4月，“格列卫”在我国的专利保护期已经到期。马军介绍，2013年7月，我国已经开始生产“格列卫”仿制药，售价约3000元每盒。且自去年以来，全国已经一半省市自治区将“格列卫”纳入到了医保范畴，无论进口“格列卫”还是国产的仿制“格列卫”都在报销范围之内。
马军还特别强调陆勇所在的江苏省，“格列卫”已经纳入医保范围：“进口药与国产仿制药都可以报销70%。这样算下来，其实国产仿制药报销后并不比印度仿制药贵多少。”
马军说，据我的了解，在黑龙江的印度仿制药从来没有200元一盒的，至少都在600元以上，而且还经常有患者反映他们买到了没有任何效果的假药。马军称，他曾经去印度专门考察过“格列卫”仿制药的制售情况，印度国内的“格列卫”仿制药的确只有200元左右，但许多非法牟利者将药带进国内后提高价格。
马军表示，他不明白为什么患者不购买国产仿制药，而一定要去代购印度仿制药。
对此，陆勇表示，自己吃印度仿制药已经多年，并不想马上换成国产仿制药。
江倩教授也介绍，在临床实践中，的确有许多病人因为无法支付高昂的进口药费，转而选择印度仿制药。“目前我国已经有了自己的‘格列卫’仿制药。但目前售价3000元每盒，相较于印度仿制药，的确还偏贵。”江倩呼吁，国产“格列卫”仿制药的价格仍然需要降低，同时，还需要更多的地区将“格列卫”药纳入医保范围内。
马军表示，目前，我国治疗肺癌、乳腺癌等重大疾病的多种首选进口药都已经纳入了医保范围，马军估计，纳入医保范围的重大疾病进口药物已经占到20%左右，未来更多的进口药物纳入医保也是趋势。针对进口药专利权问题，马军说：“大部分进口药的专利权都在9年以上。也就是最近的几年，许多进口药的专利权陆续到期，这也意味着未来几年我们会有更多类似‘格列卫’的药物可以进行仿制药生产。”同时，马军也表达了与江倩相同的呼吁，希望未来能有更多的靶向治疗药物纳入到医保范围中。
来源： 新京报
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2014年十二月
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今日去我院某教授跟门诊，有一位中年女性患者因“反复失眠20余年”来就诊。在此之前我并不知道真正意义上的熊猫眼，不过今日可真的见识到了，特拍了一张照片：
刘某，女，32岁，第一次怀孕，停经已12周。该患者停经的第九周开始出现恶心呕吐，开始时呕吐尚不多，3-5次每天。后来呕吐逐渐加重，7-8次每天，呕不能食，呕出食物及黄胆水。
黄芪10克，党参（或太子参）10克，丹参10克，炒白术10克，薏苡仁15克，仙鹤草15克，白花蛇舌草15克，甘草5克。功能
益气活血，健运脾胃。主治
适用于治疗慢性萎缩性胃炎，或伴有肠上皮化生等
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威罗菲尼治疗BRAF600E突变的肺腺癌脑转移患者有效
摘要：最近美国报道了一例威罗菲尼治疗突变的肺腺癌脑转移患者有效由于该患者肿瘤中存在突变机体状态也不佳作者对其使用威罗菲尼进行治疗这是超出药品说明书治疗范围的因为威罗菲尼作为的抑制剂目前仅批准在转移性黑色素瘤中使用
目前的研究显示1%-4%的非小细胞肺癌(nsclc) braf突变，这些具有braf(v600e)突变的病例中有50%为腺癌。目前未开展研究braf突变在nsclc中的作用以及针对这种突变进行靶向治疗。最近美国sara d. robinsona报道了一例威罗菲尼治疗braf-600e突变的肺腺癌脑转移患者有效。由于该患者肿瘤中存在braf(v600)突变，机体状态也不佳，作者对其使用威罗菲尼进行治疗，这是超出药品说明书治疗范围的，因为威罗菲尼作为braf的抑制剂目前仅批准在转移性黑色素瘤中使用。所幸的是该患者疾病得以改善，说明威罗菲尼对braf突变nsclc患者可能具有治疗作用。颅内疾病的改善说明威罗菲尼能透过血脑屏障，并且对该例肺癌脑转移患者具有治疗作用。braf是在nsclc中新发现的一个启动子突变基因，它编码mapk信号级联中kras下游的丝氨酸/苏氨酸激酶。braf突变已被证实在黑色素瘤中起到了重要的作用，braf突变最常在600位密码子的缬氨酸被谷氨酸所替换。最近发现肺腺癌患者中有3%-4.9%存在错义突变。最开始的研究显示50%的braf突变是v600e替换，且发生在那些不吸烟的患者中。这种在后续的研究中未能重现，后续的研究显示braf突变在那些既往吸烟的人群中出现的机率更高。有研究显示883例肿瘤中，36(4%)例具有braf突变(v600e，18；非v600e，18)。在这些braf突变的患者中14例被选为评估以铂类方案为主的化疗的疗效。v600e突变患者(n=7)较非突变者具有较低的反应率和较短的pfs(4.1vs8.9月)。晚期nsclc以铂类方案为基础的化疗者，平均pfs突变型较野生型患者更短(5.2vs6.7月)，与先前的报道braf-v600e突变较braf野生型的预后要差。因此，二期临床试验的中期结果显示使用braf抑制剂达拉菲尼，用于治疗braf v600e突变的转移性nsclc是合适的。达拉菲尼治疗的患者早期总体缓解率为50%，中位无病进展存活期为5.1月；然而，患者合并脑转移未纳入。因此作者报道了超说明书使用另一braf抑制剂威罗菲尼用于治疗一例braf v600e突变的脑转移nsclc。图1：患者胸腹部ct图像。(a)治疗前的胸部ct图像。(b)威罗菲尼开始治疗四周后的ct图像。(c)威罗菲尼治疗5月后显示进展的胸部ct图像。(d)治疗前的腹部ct图像。网膜结节(红色箭头)。(e)治疗4周后腹部ct图像。患者资料:51岁女性非吸烟患者，既往曾在1999年因乳腺局部进展的炎性浸润性导管癌。13年后也就是2013年她因为气促和咳嗽而再次就诊于她的肿瘤科医生。乳腺癌为er/pr阴性，her2/neu阳性，治疗手段包括术前化疗和右侧乳房切除后曲妥珠单抗和右侧胸壁和局部淋巴结照射。2013年ct扫描显示大量右侧胸腔积液和胸膜增厚考虑胸膜转移。左侧锁骨上窝，纵隔和腋窝淋巴结肿大。此外还有双侧肾上腺肿物，胰尾部肿物，心包积液和网膜结节(图1a和d)。胸膜腔穿刺和左侧锁骨上淋巴结活检证实为转移性腺癌。免疫组化(ihc)提示为肺源性腺癌(ttf-1阳性,her2/neu阴性)。她的原发性乳腺组织后来测定为ttf-1阴性。患者因为气促症状不断恶化和乏力而住院。尽管先前进行了胸膜腔穿刺术，患者还是因右侧大量胸腔积液和心包积液导致心包压塞。随后进行了心包开窗术和胸膜腔置管术引流术，并进行了右上叶和胸膜活检。病理与锁骨上一致。诊断为转移性肺癌。全基因组测序显示其为braf v600e突变。图2.(a)头部mri横截面显示右侧额部脑白质最大的转移病灶直径测量为6mm(红色箭头)。(b)5周后脑部mri显示转移灶小于2mm(红色箭头)。头部mri显示幕前和幕下多发小转移灶以及出现的多发骨转移(图2a)。腹部和骨盆ct显示腹膜多处种植转移，卵巢肿块、腹水、l4椎体压缩性骨折。考虑到患者的机体状况差以及已发现的驱动基因的突变，寻找替代治疗。最近的研究显示braf抑制剂在braf突变肺癌中的使用有效。此外,先前的研究显示braf抑制剂治疗brafv600e突变的进展性肺癌患者使有效。依据这些研究,作者推荐患者使用braf抑制剂威罗菲尼960mg 口服，一天两次。一月后患者症状得以改善，ct显示右侧胸腔积液减少。此外，主动脉旁淋巴结(4.6cm减为2.9cm)，气管前淋巴结以及腹部、骨盆和骨转移灶也表现出了显著的反应(图1b和e)。复查头部mri显示颅内转移灶在治疗4周后体积减小(图2b)患者在接下来的一个月确实好转，尽管有2级皮肤斑丘疹和1级肝功能损害。2个月后复查ct示治疗进一步改善了患者的胸膜实质结节，胸部转移灶和骨转移灶。复查头部mri示疾病稳定不幸的是，在治疗4周后，患者发生了呼吸功能障碍。肺部疾病恶化并新出现了肝脏转移(图1c)。由于患者病情恶化，未能复查头部mri，也未再次肺活检。一月后患者死亡。距其诊断为转移性nsclc时5月，家属拒绝尸检。讨论:braf抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼，在3期随机临床试验中，可以选择性作用于v600 braf突变的进展性黑色素瘤，已被fda批准用于黑色素瘤。这类药物是否也对braf v600e突变的nsclc也有用目前还在评估中。超过80%的黑色素瘤病例具有v600e氨基酸替换。而在nsclc患者中，braf阳性患者中仅有一半具有v600e突变。目前仅报道过2例braf v600e突变的进展型nsclc患者服用威罗菲尼获益。一例报道患者在3周时显效,但是死于充血性心衰，这与靶向治疗不相关。另一例报道显示，患者2线治疗使用威罗菲尼,使用pet-ct随访6周，治疗完全有效，但是二者都没有脑转移。目前没有braf抑制剂治疗nsclc脑转移有效的报道。作者报道了威罗菲尼治疗braf v600e突变的女性nsclc患者4个月有效，患者具有多发转移灶包括头部。该例患者临床资料和活检被详细记录。患者为右侧nsclc,继发于右侧乳房切除术后放疗，无其他危险因素，尽管这一braf突变nsclc的自然病程属于早期,既往报道显示该类型肺癌具有侵袭性强的生物学特点。目前无资料显示braf抑制剂对于nsclc脑转移具有治疗作用。初期的黑色素瘤临床研究常将具有脑转移的病例剔除出实验。理论上说血脑屏障限制braf抑制剂透过,通过p糖蛋白和乳腺癌抑制蛋白导致主动流出。达拉菲尼表现出良好的脑屏障渗透,但是也受完整的血脑屏障的限制。目前大多数资料显示braf抑制脑转移的作用来源于黑色素瘤的研究。braf抑制剂对转移性黑色素瘤脑转移的治疗作用已逐步清晰。2期开放标签临床实验的结果显示达拉菲尼对31-39%的黑色素瘤患者的颅内病灶起作用。此外,在单组2期研究中,威罗菲尼治疗转移性黑色素瘤脑转移患者,生存时间超过6个月，比预期的脑转移患者的自然病程(要长小于3个月)。这些药物对cns的作用的理论依据在于肿瘤活性破坏了血脑屏障。这是首次报道braf v600e突变nsclc脑转移患者一线使用威罗菲尼治疗有效。这一病例支持了目前正在进行的研究braf抑制剂治疗braf突变nsclc患者的作用，证实了威罗菲尼治疗有颅内转移灶的braf突变nsclc患者有效。我们报道的这个病例是否因为炎症反应而破坏了血脑屏障还不得而知。braf突变的nsclc是一个侵袭性疾病。需要进一步评价braf突变nsclc的临床和分子特点,以便更好的判断这类药物的治疗作用。最后,和其他靶向治疗一样,威罗菲尼是我们的一个选择,其毒性小，尤其适合那些不能耐受化疗的患者。考虑到威罗菲尼治疗nsclc相对短期的治疗作用，弄清楚其耐药的机制显得非常重要。多种机制可能参与了braf抑制剂的耐药，这已在转移性黑色素瘤中报道了。这些机制包括:mapk信号通路上调(ras突变，剪接变体，braf过度表达)，pten缺失。目前,braf靶向治疗结合mek抑制剂已在有braf v600e突变的色素瘤患者中使用,显著改善pfs。研究人员推测在nsclc中也存在相似的耐药机制。特别是,ras的活性增加可能与先前进行braf抑制剂治疗患者的获得性耐药有关。这些突变在转移性nsclc患者中具有复合靶向治疗。现在,临床试验正在进行寻找联合选择性的braf激酶抑制剂达拉菲尼和mapk激酶抑制剂曲美替尼治疗具有braf v600e突变转移性nsclc(四期)。
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