这一次，现代医学在与肺癌这一全球最高发癌症的争斗中又扳回一城。2016年12月19日，香港中文大学医学院肿瘤学系主任、李树芬医学基金肿瘤学教授莫树锦，会同广东省人民医院副院长吴一龙等全球顶级肺癌专家，使用经过2年多时间研究发现的新一代肺癌靶向药物，对明确基因突变的肺癌患者进行治疗后，中晚期肺癌患者的生存期大大延长。
　　整个第三代药物取得效用，相关研究结果已发表于权威医学期刊《新英格兰医学杂志》上，并在刚刚召开的世界肺癌大会上加以推广应用。而最新的药物目前在香港地区已经上市，作为自费药供患者使用。而相关的药物审批程序，中国内地也在加速进行中，有望在今年上市。
　　基因变异后再变异
　　肺癌中晚期患者开始耐药
　　香港居民桃乐丝被确诊为肺癌时，已经是中晚期。进行了放化疗治疗，接受了基因检测，明确为EGFR基因突变后，开始接受一代肺癌靶向药物的治疗。患病一年多后的2015年，原本能够得到良好控制的病情开始出现反复，恶性肿瘤又开始肆无忌惮地侵犯淋巴腺，呼吸变得越来越急促。两次开放手术清除，两次放疗，病情并没有得到很好的控制。出行要靠轮椅，呼吸要背氧气罐。
　　接受了又一次的血液样本检测后，莫树锦医学专家团队发现，桃乐丝呈现了使用一代靶向药物治疗后的耐药现象。核心靶点的一处氨基酸变化，使得肺癌开始对靶向药物免疫。这在许多基因突变型肺癌患者中非常具有共性，他们使用靶向药物少则10个月多则12个月，总会出现耐药现象。其中起关键因素的正是该基因的一处T790M点位的再度突变。“该类患者约占到了表皮生长因子受体(EGFR)变异患者的50%左右”，莫树锦解释道，这意味着在现代医学能够使用靶向药物治疗EGFR变异肺癌后，癌症本身也在进步、进化，躲避来自现代医学的精准攻击。
　　亚洲女性EGFR
　　突变率高达61.1%
　　通常情况下，EGFR的作用是短期且受到严密控制的。所谓基因突变，就是由于种种原因EGFR无法被关闭，刺激细胞无休止地生长，最终导致癌症发生，甚至肿瘤转移。EGFR基因突变率与人种有很大的关系。亚洲女性EGFR突变率最高(61.1%)，亚洲男性突变率也很高(44%)，远高于欧洲男性患者的突变率8.2%。在基因突变的亚洲女性中，超过一半(60.7%)的患者从不吸烟。其中的原因仍然是科学上的一个谜，有人猜测可能与厨房油烟或者遗传因素有关。
　　如果EGFR检测结果为阳性，恭喜，说明该患者适合靶向治疗。该疗法采用口服肿瘤靶向药物的形式，它比化疗的疗效更好、副作用更少，是国际上最先进的肺癌治疗方向。我国非小细胞肺癌患者中EGFR基因突变率达到30%以上，也就是说1/3的病人适合吃靶向药物抗癌。广东省人民医院副院长吴一龙及其团队在两年前的研究中就发现，83%的腺癌患者都有关键的驱动基因在诱发癌症，若能找到相对应药物，便可大大提高患者的生存率。其中，找到智爱驱动基因和对应药物的患者人群，中位生存期为31个月；有驱动基因却还没对应药物的患者人群，中位生存期为21个月；没找到驱动基因且没有药物的患者人群，中位生存期为6-8个月。于是，2009年前后，第一代、第二代针对肿瘤驱动基因的药物被开发、应用于临床，大大地延长了肺癌患者的存活时间。为后续治疗方案的开发赢得了时间。
　　变一个氨基酸
　　癌细胞就能让药物脱靶
　　“但是，临床资料显示，大部分患者在第一、第二代靶向药治疗的9-13个月出现耐药问题，导致病情持续恶化，以往这样，病人只能转为传统化疗治疗。”香港中文大学医学院肿瘤学系主任、李树芬医学基金肿瘤学莫树锦教授表示，后来发现，60%的耐药病人癌细胞出现了一种名为T790M的基因突变，医学界称这种情况为“癌症进化”。
　　临床医生们经常能发现一些非吸烟的女性肺癌病人，检测发现EGFR阳性，使用了第一代靶向药物厄洛替尼治疗。吃药两个月后肺部阴影缩小，但大半年后肿瘤又再增大。于是再做基因检测，结果发现T790M突变。继续深入的研究发现，这些长期使用一代靶向药物的患者中，T790M基因片段发生了一些小小的改变。一个小小的氨基酸代码变化，即可使得前期研发的第一、二代靶向药物无法准确攻击癌细胞。
　　第三代靶向药物
　　能控制隐匿在脑部的转移癌
　　这时，是转为化疗还是用新的靶向药疗效更好？莫树锦于2014年至2015年期间领导了一项国际性研究，将来自近18个国家及地区共420名带有T790M基因突变并在接受靶向药物治疗后病情恶化的患者随机分成两组，分别接受新靶向治疗药物及传统化疗。结果发现，病人接受第三代靶向药奥希替尼治疗后，无恶化存活期平均超过10个月，是传统化疗(约4个月)的两倍多;疗效(即治疗后肿瘤缩小或消失的病人比率)则是传统化疗的两倍，而且副作用较低，可缓解癌病症状及患者不适。
　　另外，在开始接受治疗前存在脑转移的34%患者中，与含铂双药化疗组相比，接受奥希替尼治疗的脑转移患者无疾病进展生存期也由4.2个月提高到8.5个月。一直以来，因为血脑屏障的存在，使得绝大多数的药物在面对颅内疾病时束手无策，这其中就包括恶性肿瘤的脑转移病患。而第三代靶向药物，却明显突破了血脑屏障的桎梏，不仅能精准控制肺癌，还能突破防线，控制隐匿在脑部的转移癌。医学界对其这一特性也感到万分欣喜，目前正在加紧研究其机理。
　　加强对高危人群
　　早期肺癌筛查尤为关键
　　莫树锦表示，三代靶向药并不是逐一递进的关系。他认为，第二代靶向药与第一代差别不大，因此第一代靶向药耐药后，可先观察，若肿瘤发展到难以控制时，即可依T790M是否阳性而考虑转第三代靶向药或化疗。另外，第三代靶向药一样有耐药可能，一旦出现耐药，则可再转为化疗，若有可能还可再转用更新一代的靶向药物。
　　“有的患者在使用新靶向药治疗后继续恶化，80%基因检测发现T790M消失了，意味着有其他癌细胞崛起，原因是癌细胞产生了新的基因突变”。莫树锦表示，这些患者还是应考虑化疗。还有20%的使用者，会出现C797S突变，而相关的新药研发也在继续。在莫树锦、吴一龙等肺癌专家看来，使用药物治疗中、晚期癌症是一个方向。同时，加强对高危人群的早期肺癌筛查，则显得尤为关键。而推广对吸烟、高危因素暴露者的早期肺癌筛查，关键点在于推广CT、低剂量CT的排查。发现了早期癌，医学界会有更多的手段将其扼杀在萌芽阶段。
　　数据
　　肺癌，是目前全球最为高发的恶性肿瘤，每年约有160万人死于该疾病。
　　根据国家计生委的数据统计，目前我国的肺癌发病率以每年26.9%的速度增长，第三次居民死亡调查原因调查结果显示，肺癌死亡率在过去三十年间上升了465%。
　　2015年，我国肺癌新发病例73.3万例、死亡病例61万例，成为中国人罹癌或因癌致死的最大威胁。
　　其中，相当多数，尤其是女性患者和桃乐丝一样，她们不吸烟，是典型的非吸烟罹患肺癌的患者。}

*仅供医学专业人士阅读参考“对患者来说，创建这个门诊，相当于给了他们一个生的希望。”作为对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，肺癌在中国的发病率和死亡率常年高居恶性肿瘤之首，且逐年呈上升趋势。2020年世界卫生组织公布的最新全球癌症数据显示，去年一年中国肺癌新发病例数高达82万，死亡人数达75万。目前，肺癌的治疗方式主要包括手术、放疗、化疗、靶向以及免治疗等，其中靶向治疗是目前精准治疗的奠基石。随着二代基因检测技术的快速发展，越来越多的靶点被检测出来，一些靶点已经“被认识”、“被研究”、“被成药”，针对这些靶点的靶向治疗已在肺癌治疗中起到了举足轻重的作用。在已经发现的近10种与肺癌发生有关的驱动突变中，除了EGFR等相对常见的突变，其他如ALK、ROS-1、NTRK、RET等突变，发生频率较低，约占肺癌总人群的7%左右，此类患者过去一直面临精准诊断困难、漏诊、治疗手段有限等各方面问题。罕见突变门诊落地精细化管理造福患者为了向患者提供最优质的诊疗资源，作为福建省唯一一家肿瘤专科医院，2021年3月20日，福建省肿瘤医院联合了胸部肿瘤内科的三个病区，在全省率先成立了肺癌罕见靶向突变门诊，于每周一至周四下午向患者开放。提及罕见突变靶向门诊开设的初衷，福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科27区行政主任林根医师认为，罕见靶向突变门诊的设立可以更加合理地集中与利用医生资源，并对患者的教育与诊疗形成更加专业化、精细化的管理。林根介绍，从医疗资源配置的角度上来说，罕见突变的靶点种类众多，针对这些靶向的研究及治疗药物发展很快，对专科医师会提出非常高强度的文献学习要求，不断更新知识内存。胸部肿瘤内科是肿瘤医院大亚专科，拥有诸多经验与学习能力俱佳的临床医生，有实力将罕见突变进行分门别类，逐渐形成“定点”模式，由某位医生专门负责某类突变靶点的患者群。“在科室里，我会安排1至2名医生，专门学习肺癌罕见突变方面的内容，实时追踪国内外最新临床研究进展。”林根说道，“同时，每周我们还会安排一个上午的时间进行文献研读，包括国内外各项最新的文章和数据。我需要保证我们医疗团队的医生掌握这方面的专业知识，并以此转化成给病人最好的治疗方案。这是我们的治疗理念，医疗需要精益求精。”而站在患者的角度，林根认为，通过门诊的开设，医院可以将患者进行分类管理，形成属于罕见突变患者群的虹吸效应。“患者跟医生掌握的资讯其实是不对等的，我们掌握了大量的信息，但患者没有。而设立罕见靶向突变门诊能够定向地为患者提供就医途径，后续针对不同的患者，我们还会建立对应的患者群，进行针对性的科普和教育，为患者提供良好的治疗和交流氛围，让他们少走弯路，获取真正属于他们的治疗知识和信息。”据悉，开诊近一周，由于是罕见突变门诊，就诊人数较少，且知道罕见突变门诊存在的患者也不多。林根认为，这恰恰证明了开设这类门诊的必要性。“医者不仅仅需要‘治病’，还需要对患者进行引导。此前由于缺乏对应的就医渠道，很多肺癌罕见突变患者面对自己的病情，往往手足无措。随着门诊各项工作的逐一开展，我们希望未来这些患者‘不知何处求医’的现象不会再出现。”林根说道。为患者打通国内外最前沿的诊疗渠道为了能够形成精准的诊疗闭环，目前纳入福建省肿瘤医院罕见靶向突变靶向门诊的，都是市面上已有对应药物治疗（或即将上市）的突变靶点，包括ALK、ROS-1、MET14跳跃突变、HER-2(ERBB2)20插入、NTRK、RET、BRAF、KRAS G12C在内的8类罕见突变。林根告诉“医学界”， 曾有一位女性肺癌患者，在外院初次就诊即诊断为晚期非小细胞肺癌。在做过8个常见靶点的一代基因检测后，都没有发现基因突变，被认为是无靶向药物可用，随后采取了化疗和免治疗，但患者的病情毫无起色，持续恶化。“她来到我院就诊后，经过我们专家团队的研究和与她充分的沟通，安排她再次进行了更为精细的二代大panel基因检测，结果发现她是一个发生率小于1%——罕见ROS1重排的患者（一代基因检测只能进行已知突变的检测，这种罕见类型会出现漏诊）。我们立即为其制定了针对性的药物治疗方案，患者在口服药物后肿瘤直径消失90%以上，并维持至今。如果没有检出这个基因突变，她可能早已不在人世。”林根说道。但林根坦言，由于罕见靶向突变患者相对数量较少，诊疗方面，在药物可及性和可负担性上都还存在诸多难点。据了解，在国外，患者如果在临床中没有对应的治疗手段，可以参与入组国外最新的临床药物试验，多一个治疗选择。但对中国的患者来说，这样的机会较为少见。此外，罕见靶向突变的治疗药物堪比“孤儿药”，治疗费用昂贵。“对于前来就诊的患者，我们都会对其进行随访追踪。一旦临床上出现了新的治疗方法，我们会及时通知到这些患者，让他们在第一时间得到可能有效的治疗。”林根介绍，“同时，我们医院与国外的很多顶级机构，包括梅奥诊所、凯瑟琳纪念医院等都有交流，将来随着门诊的进一步完善和发展，如果患者符合条件，医院还可以免费送患者出国接受临床试验入组，进行治疗。”“医学发展越来越专业化、精细化，我们作为专科医院，要求更是严格，对肿瘤的分类已经到了第三亚专科。在这个大背景下，建立罕见突变门诊对细分专业、推动精准医疗和规范化诊疗，是极大的利好。”“而对患者来说，创建这个门诊，相当于给了他们一个生的希望。溺水的人，你搭了一把手，这才是医者仁心。”林根说道。林根，医学博士，胸部肿瘤内科主任医师。师从世界著名肺癌专家莫树锦教授，主要从事肺癌、食管癌、胸腺及纵隔肿瘤、胸膜间皮瘤等胸部肿瘤的内科诊疗工作。兼任国家卫生健康委《健康中国2030》-肺癌规范化诊疗专家顾问、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员、中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员、神经系统肿瘤专家委员会常务委员、免治疗专家委员会常务委员、中国抗癌协会青年理事会常务委员、中国南方肿瘤协作组肺癌专业委员会常务委员、福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员兼青年委员会主任委员、福建省抗癌协会免治疗专业委员会副主任委员、福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常务委员、秘书兼青年委员会主任委员等职。1998年毕业于北京中医药大学中医学专业、2005、2012年毕业于福建医科大学分别获临床医学硕士、博士学位，具备临床医学及中医学两重执业资格。荣获第一届“人民好医生-金山茶花”肺癌领域杰出贡献奖，担任国自然项目评审专家，主持多项国家自然科学基金面上项目及省部级课题，以第一作者和/或通讯作者在AO、JTO、Lung Cancer等高影响力杂志发表中英文论文60余篇，为国际顶尖肿瘤杂志JCO的特邀审稿专家。研究成果多次在世界肺癌大会、美国临床肿瘤学会年会、美国肿瘤研究协会、欧洲肿瘤内科学会年会、国际肺癌研究协会亚太会议等进行口头报告和壁报交流。门诊时间：星期二上午。[1]Moores SL, Chiu ML, Bushey BS, Chevalier K, Luistro L, Dorn K, Brezski RJ, Haytko P, Kelly T, Wu SJ, Martin PL, Neijssen J, Parren PW, Schuurman J, Attar RM, Laquerre S, Lorenzi MV, Anderson GM. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res. 2016 Jul 1;76(13):3942-53. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2833. Epub 2016 May 23. PMID: 27216193.[2]Jiyeon Yun, Soo-Hwan Lee, Seok-Young Kim, et al.Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-cMet BispecificAntibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC. CancerDiscov. 2020; CD-20-0116. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0116[3]Vijayaraghavan S, Lipfert L, Chevalier K, Bushey BS, Henley B, Lenhart R, Sendecki J, Beqiri M, Millar HJ, Packman K, Lorenzi MV, Laquerre S, Moores SL. Amivantamab (JNJ-61186372), an Fc Enhanced EGFR/cMet Bispecific Antibody, Induces Receptor Downmodulation and Antitumor Activity 作者/来源：医学界肿瘤频道声明：版权归原创所有，转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。}

9月15日下午，世界肺癌权威专家莫树锦（Tony Mok）教授与我院“隔空”对话，共同为一例晚期肺癌患者商讨治疗方案。会诊现场据悉，莫树锦（Tony Mok）教授是将晚期肺癌治疗个人化的全球第一人，于2018年获欧洲肿瘤学会颁发“终身成就奖”，被誉为“肿瘤学传奇”。69岁患者郭先生2019年6月确诊右肺上叶鳞癌IV期，基因无突变，经过一线6周期化疗（紫杉醇脂质体+卡铂）联合帕博丽珠单抗后，二线白蛋白紫杉醇+顺铂，胸部放疗后再次病情进展，基因检测出现变异FGFR1 拷贝数增加，PIK3CA变异、PIK3CA拷贝数增加、BCL6、CCND1、ERBB4 、FGF19 、FGF3、FGF4、NFE2L2拷贝数增加，EGFR、FGFR2、JAK、TP53、TSC2变异、EWSR1基因重排、突变负荷bTMB 高，72.15Muts/Mb，微卫星稳定MSS，HLA杂合型。此次慕名前往我院肺科中心，接受远程会诊。会诊前，我院胸外科和远程医疗中心提前将郭先生病例检查资料发给莫树锦（Tony Mok）教授进行初步诊断。视频会诊中，莫树锦（Tony Mok）教授进一步询问了郭先生的近况，经过30分钟的视频沟通，莫树锦（Tony Mok）教授肯定了我院专家之前的治疗方案，并就后续检查和治疗方案给出了重要的诊疗意见。与患者视频沟通此次远程会诊是我院与国际前沿医疗水平的一次接轨，通过远程会诊，在院内专家与国际顶尖医学专家的不断交流中，可以不断优化患者的诊疗方案，最大程度改善治疗效果。以本次会诊为例，患者无需花费巨额的费用、时间和精力远渡重洋，现在只需通过远程会诊，在家门口专业医疗机构的指导下，通过双方专业医生的共同探讨，就能得到国际权威专家的专业、可靠和前沿的诊疗方案。商讨治疗方案随着互联网技术的发展，互联网与医疗健康深度融合，已成为优化医疗资源配置和解决群众看病就医难问题的重要手段。我院远程会诊中心自启动以来与国内著名医院如北京301、华西医院等建立远程会诊平台。2019年开通海外远程会诊，发挥我院专家优势，指导缅甸、老挝临床医生诊治，同时我院患者也能够得到来自中国香港、美国等世界权威专家的诊疗指导，让更多的患者享受到了优质的诊疗服务。海外远程会诊让临床实践和医疗服务突破国界，满足了疑难重症疾病患者对国际高端医疗的需求，为提高我省临床诊疗水平发挥了重要作用。}