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[精品]DMD基因突变与肌营养不良症严重程度的关系
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一个DMD的案例
今年9月，华大医学收到一例求助，周女士在十几年前顺产过一名男孩，经医院诊断为肌营养不良，目前怀孕14周，十分焦急，很担心肚子里的宝宝是否健康。由于患儿已经夭折，无法取得样本分析病因，华大医学分析判断，高度怀疑周女士的患儿是DMD基因突变导致的进行性肌营养不良，所以推荐她做了包含DMD基因最经济快速的检测项目：孕期12种单基因病筛查项目。半个月后检测结果出来了，果然，周女士携带一个DMD基因的无义突变，经过分析确认该突变为已知致病突变。周女士拿着基因检测报告找医生对腹中胎儿进行产前诊断，经过一段时间焦急的等待，结果终于出来了，幸运的是，胎儿的样本中不携带这一致病突变，夫妻俩悬着的一颗心终于放了下来了。DMD是最常见的一类进行性肌营养不良症，是X连锁隐性遗传病。可分为杜氏肌营养不良症（DMD）及贝氏肌营养不良症（BMD），由编码抗肌萎缩蛋白dystrophin的基因DMD突变导致。DMD基因突变后，无抗肌萎缩蛋白表达或产生无功能、很快被降解的蛋白，最终造成肌细胞坏死，导致DMD的发生。BMD患者中，通常突变后产生的抗肌萎缩蛋白仍具有部分功能，因而临床症状较DMD轻很多，也能生存很久。DMD发病率为1/3500男婴，这个概率说高也不高，但是发生在一个孩子身上，对于这个家庭就是100%。该病目前没有十分有效的治疗方法，唯一有效的预防途径是对高风险胎儿进行产前诊断，在此，华大医学也建议有不良妊娠史的夫妇要在备孕阶段完成各项检查，找出原因，做好充足的准备，尤其是生育过患儿的夫妇，一定要先明确诊断，以免悲剧的再次发生。
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4607　|　人气：629410DMD/BMD研究：加强抗肌萎缩蛋白的三种方法
DMD/BMD研究：加强抗肌萎缩蛋白的三种方法
原文来源：MDAUSA
翻译者：上外王泽宇，校对：王慧伶
DMD/BMD研究：加强抗肌萎缩蛋白的三种方法Duchenne肌肉萎缩症(DMD)和Becker肌肉萎缩症的(BMD)几种治疗方案是基于有效的抗肌萎缩蛋白――一种在Duchenne肌肉萎缩症(DMD)和Becker肌肉萎缩症的(BMD)中缺乏的肌肉蛋白――的不断增加而产生的。 美国神经病学年会在2010年4月已公布了这三种方案的最新研究成果在抗肌萎缩蛋白基因治疗中看到的免疫反应 小儿 Andrew Kilbarger 是DMD患者，他参加了蛋白基因治疗的试验。他和他的母亲Julie Kilbarger 和医师 Jerry Mendell 2006年在此。在一次小型、MDA支持的DMD基因治疗临床研究中出现免疫系统的不理想反应。在俄亥俄洲哥伦比亚的国家儿童医院中，基因治疗中心主任、长期获得MDA研究基金者和 MDA 相关临床医生Jerry Mendel表示这不是一种倒退而是一种思维新方法的开始。Mendell 是这次实验的神经科医师。&&“我不认为这是Duchenne蛋白基因疗法的终结。”Mendell说，“既然我们已知免疫反应是个问题，我们就可以开始着手处理了。”DMD基因治疗包括为产生健全抗肌肉萎缩蛋白而注射基因。对实验数据的集中分析显示6个接受合成抗肌萎缩蛋白的人中有4个出现不理想的免疫回应。这次DMD基因治疗试验是北卡罗来纳大学教堂山分校的Asklepios有生的物质制药承担,MDA提供研究资金， 于2006年3月开展的。这项研究在国家儿童医院开展，参与实验的包括6个5-12岁男孩。他们每个人都在一处二头肌接受了对照剂注射，在另一处接受Biostrophin注射。这是一项由AskBio开发的专利产品，是由小型抗肌萎缩蛋白基因构成，装入腺相关病毒的传递工具。有三个男孩分别接受一低剂量Biostrophin，而另外三位都接受了了较高剂量。在2008年1月，投资者声明基因传递过程是安全的并且他们在考虑进展到一个第三或更多Biostrophin剂量的水平。但是，那没有出现。在六个测试者中四个所产生的抗肌萎缩蛋白不良免疫反应仅在可在微观水平可见，这要通过对血液样本的复杂分析和活体切片检查实现。&&其他分析显示，在某些情况下带有DMD的男孩的肌肉纤维产生的一小部分抗肌萎缩蛋白促使免疫系统对新的基因治疗产生的抗肌萎缩蛋白起反应。 这些少量生产抗肌萎缩蛋白的肌纤维(在有DMD的一些男孩上出现)称为“逆转株”纤维。&&研究员之前相信逆转株纤维，以及那些早已存在的少量抗肌萎缩蛋白，也许使患者更容易接受基因治疗中产生的抗肌萎缩蛋白，因为抗肌萎缩蛋白可能会因为熟悉免疫系统，而不被当作入侵者攻击。但这不是实情。&&AskBio的研究与开发主任Scott McPhee说，另一方面，血液测试里的免疫反应和一些肌肉活体样本中的反应有少许出入。McPhee主任提醒到，血液细胞免疫反应不一定意味着免疫系统实际上将攻击肌肉组织。 “在血液免疫细胞识别一种特殊的蛋白质并实际渗透过组织来锁定产生这种蛋白质的细胞之前仍有许多必须的程序。”McPhee说。&&他称研究结果“令人兴奋且极具参考价值”，并称，“通过使用基因传递这一方法，我们已经在DMD患者的亚群体中发现临床相关生物进程，这与免疫系统识别天然逆转株肌肉纤维能力有关。此免疫识别起什么确切的作用仍待确定。在患者没有发现任何与基因转移相关的不良临床反应，但它将成为临床研究人员衡量和评价什么时候进行任何形式的抗肌萎缩蛋白基因或蛋白改性的另一个准绳。McPhee主任还提到无实验参与者对AAV传递工具表现出免疫反应。基于这些结果，McPhee 说，AskBio 计划在未来 1.5 至两年内前进到下一阶段 DMD 临床研究，包括 Biostrophin的四肢整体传递。研究人员在正式招募实验参与者前进行免疫系统检测来进行预筛。专家提醒到，对抗肌萎缩蛋白的免疫反应也可能发生在寻求提高这蛋白质的标准的其他实验性治疗中，并且随着这一领域逐步向抗肌萎缩蛋白改进疗法靠近时，我们需要更多的考虑到免疫反应并对其进行监测和控制。”。&&同时，AskBio强调，尽管需要预先筛分抗肌萎缩蛋白的免疫回应，他们仍计划继续发展基因治疗 DMD。“这项研究是第一次仔细评估在临床试验中抗肌肉萎缩蛋白免疫，” McPhee说，“它将帮助我们确保设计目前和未来不同类别的 DMD 疗法的试验，以确保我们继续更多地了解任何免疫反应的本质和临床意义。它还有助于我们确定并接收最可能受益和最不可能产生不良临床反应的患者。外显子跳跃安全并增加抗肌萎缩蛋白荷兰的生物技术公司 Prosensa联合跨国制药公司葛兰素史克，共同宣布12 名患者参与的的实验性外显子DMD治疗取得的令人欣喜的成果。外显子跳跃是指细胞被诱导忽略 (跳过) 发生错误的基因中某些目标区域 (外显子)并使用周围的遗传指令生产有效蛋白的策略。由 Prosensa 和GSK开发的名为 PRO051/GSK240968 的分子有良好耐受性，并且经过分析，几乎所有接受试验者肌肉纤维都含抗肌萎缩蛋白。总的来说，剂量越高，生产的抗肌萎缩蛋白就越多。一些参与试验者开始在其尿液中分泌蛋白，对于这一有关影响，调查人员说需要采取后续行动。 开发ataluren的 PTC 治疗实验室PRO051/GSK240968跳过51号外显子的进程很有可能继续，公司将使用PRO044分子解决抗肌萎缩蛋白基因的44号外显子跳跃。至少是第一次的此分子测试将在欧洲进行。华盛顿Bothell 的AVI BioPharma已开发了另一种分子用来引发51号外显子跳跃。这一鼓舞人心的成果已经在4 月 AAN 会议上发表。作用剂AVI4658表现安全，且通过静脉注射在19位参与者的一些人中产生数量增加的抗肌萎缩蛋白。5 月，该公司宣布一名参与试验者的肌肉样品表明治疗前其仅有3%的阳性蛋白纤维，治疗后则变为55%。AVI 打算继续测试 AVI4658，并计划尽快在俄亥俄州哥伦比亚的全国儿童医院设立试验基地。停止密码子通读：或少或多地使用ataluren 在DMD/BMD中，增长抗肌萎缩蛋白生产的另一个方法包括鼓动细胞忽略或者“通读”，“通读”是在抗肌萎缩蛋白基因中过早终止密码子的突变类型。 这些基因错误，也被称为“无义密码子”突变，它使得细胞，在全部程序完成之前停止合成抗肌萎缩蛋白质分子。 新泽西州南 Plainfield 的PTC Therapeutics 与马萨诸塞州的剑桥的Genzyme，合力开发了一种停止密码子通读药物ataluren ,旨在使细胞在抗肌萎缩蛋白基因中通读过早停止的密码子。(MDA 为ataluren 发展提供了大量的资金)。公司于2010 年 3 月声明，，在174名患有DMD或BMD患者参加的试验中，因停止密码子突变2b阶段产生的结果令人失望。初次报告指出在为期48 周的试验尾声时，接受ataluren治疗和对照剂剂治疗的试验参与者在行走能力方面没有差别。测量此实验有效性的主要一句是参与者能在治疗前后的六分钟行走的距离。但是，在4月份AAN 会议上，研究员，也就是领导Cincinnati儿童医院MDA 诊所的Brenda Wong，交上一份更详细的结果分析，报告现实在接受几乎一年的治疗后，接受小剂量 ataluren的小组比服用高剂量ataluren或对照剂组在六分钟步行试验中做得更好。高剂量与对照剂组在48 周后每人步行距离减少约42米（138 英尺），而低剂量组的距离只减少了13米（43 英尺）。这些和其他结果，包括在肌肉切片检查法样品的抗肌萎缩蛋白水平的测量，正在接受更加详尽的分析以验证是否在正确的剂量下ataluren是有效果的。在相同的会议上，研究人员还报告了静脉庆大霉素（氨基糖苷类家庭中的一种课诱导终止密码子通读蛋白基因的抗菌素）实验―一个由MDA资助的实验结果。这项研究的详情也在2010年 3 月 15日的神经科志上发布。在这项研究中，12个参加者中接受艮他霉素时间最长(六个月)的6位产生的抗肌萎缩蛋白有所增加。&&虽然种种迹象使得高剂量便意味着更好的药效这一问题得到更多关注，试验参加者在肌肉强度或功能上却都没有显著改善。免疫反应似乎摧毁了一位试验参与者的新合成的蛋白。回到顶部
&2002 MDAChina.org All rights Reserved |||最佳分辨率800×600；建议IE5或以上版本浏览　　报道：杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种罕见的渐进性遗传疾病，据统计，全球平均每3500个新生男婴中就有一人罹患此病。，它是儿童最常见的神经肌肉疾病，与编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的DMD基因异常有关。患者在学龄前就会因骨骼肌不断退化出现肌肉无力或萎缩，导致不便行走。大概在7岁到12岁时，彻底丧失行走能力，通常到20多岁就会因为心肌、肺肌无力而死亡。针对该病，医学界尚无有效疗法。
DMD基因是人类基因组内最大的基因之一（230万碱基对，参与编码的碱基数超过11000个）。鉴于这种大小，技术上做不到将整个抗肌萎缩蛋白DNA插入病毒载体，哪怕是11000个编码碱基对也插不进去。这对基因治疗来说是一项几乎难以跨越的障碍。
英国NIHR生物医学研究中心、伦敦大学、法国国家健康与医学研究院等机构研究人员为了迎接这一挑战，合作生产了抗肌萎缩蛋白基因缩小版本（约4000个碱基对，可生产功能蛋白）的AVV病毒载体基因治疗药物。
Caroline Le Guiner博士团队用12只患杜氏肌营养不良症的狗测试了这种创新药的效果。静脉注射微抗肌萎缩蛋白（microdystrophin）基因，让该基因覆盖狗的全身。研究人员随后检测发现，抗肌萎缩蛋白表达恢复到较高水平，肌肉功能肉眼可见地明显增强。在接受基因治疗两年后，临床情况依然稳定，无副作用，给药前也无需免疫抑制剂处理。
有些金毛寻回犬天生易患杜氏肌营养不良症。儿童与这些狗体重相似，这种药物在犬科动物身上取得的成功是面向儿童开发相同疗效的基因药物的决定性步骤。临床前研究表明微抗肌萎缩蛋白疗法兼具安全性和有效性，下一步将考虑开发患病儿童的临床试验。“事实上，这是人类首次对大型动物全身施以这种蛋白疗法，这种创新方法让所有杜氏肌营养不良症患者（不管是否由遗传突变引起）看到了希望。”文章主要作者Caroline Le Guiner说。
DMD基因疗法的成功是一个非常激动人心的进展。“在狗身上的疗效超过了我们的预期。多年来我的团队一直致力于DMD基因治疗药物优化，在众多杰出科学家的引领下，终于使我们越来越接近DMD患者的临床试验。”George Dickson说。
Frederic Revah说：“运用高度复杂的前沿技术，人们首次在狗身上看到了神经肌肉疾病全身治疗的有效结果，而且无需辅以免疫抑制治疗。目前，我们的生物专家们正按照GMP标准足够数量的新药载体用于下一阶段的临床试验。”
“该临床前实验的有效性强化了包括外显子跳读（exon skipping）、CRISPR-Cas9、遗传药理学等治疗学领域的发展。我们将继续向最后阶段挺进，将科技力量转化为切实可用的儿童药物，”作者Serge Braun强调。
原文标题：Long-term microdystrophin gene therapy is effective in a canine model of Duchenne muscular dystrophy
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联系信箱：杜氏肌营养不良（Duchenne&myodystrophy，DMD）是一种由于抗肌肉萎缩蛋白编码基因（Dystrophin gene, DMD）的缺陷所导致的神经肌肉疾病，其发病率约为1/3500，发病后的平均死亡年龄是20-25岁。杜氏肌营养不良的发病是由于DMD基因的突变所致，其中2/3的突变是遗传自母亲，1/3的突变是后天发生，该病的遗传方式是X染色体连锁隐性遗传，母亲携带致病基因导致男性子代患病。中国已有报道的病例有3000多例，且发病无人种及地区差异。DMD通常在2-5岁发病，行走不稳、步态异常（鸭步）、易跌倒、蹲下起立困难、下肢远端肥大、有Gower's征、与肌肉代谢相关的酶（如肌酸磷酸激酶等）显著升高、血清肌酐显著降低；8岁左右开始无法上楼梯；12岁左右出现行走困难、全身肌肉无力，只能依靠轮椅活动；20岁左右全身肌力下降，心肺肌肉严重萎缩导致呼吸衰竭而死亡，最终导致巨大的家庭和社会负担。已知扩张性心肌病是引发青少年猝死的基础病，DMD基因突变还可能是扩张型心肌病（<span lang="EN-US" style="FONT-SIZE: 9 FONT-FAMILY: 微软雅黑; COLOR: #%为散发）的一个潜在的病因。每年，中国心源性猝死的人数为<span lang="EN-US" style="FONT-SIZE: 9 FONT-FAMILY: 微软雅黑; COLOR: #.4万人，且男性猝死发生率高于女性，对于心源性猝死的病因诊断目前尚属空白。岁左右），近十年骨髓移植对于遏制病程发展有良好临床效果，但是治疗前的基因诊断是治疗的前提。基因的<span lang="EN-US" style="COLOR: #08个已知突变并能发现未知突变。与传统的方法相比，本方法检测的周期短，覆盖了全部外显子、剪切位点以及部分隐含内含子，准确度高达<span lang="EN-US" style="COLOR: #%以上，并且能与血常规共用一管血，采样方便。
检测准确性
传统多重PCR法
13个外显子区域的热点突变
只能检测缺失，不能发现扩增
大片段插入缺失和部分已知突变
检测DNA重排的灵敏度为70.56%
外显子捕获+HiSeq2000测序
79个外显子区域的突变
300×测序覆盖度
东莞博奥木华检测
79个外显子、17个隐藏外显子、已报道的1408个突变
1000×测序覆盖度
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