制作：中国细胞生物学学会 王立銘

监制：中国科学院计算机网络信息中心

大家对糖尿病这个名词大概都不陌生

说得惊悚一点，在你看这篇文章的时候稍稍停顿一下环顧左右（如果你是一个人独处，那么可以默念你熟悉的人的名字）数上七八个背影或者名字，按照概率这七八个人当中，可能就会有┅位糖尿病患者因为按照中国2013年的数据，中国18岁以上成年人的糖尿病发病率已经高达）

我们身体里的这套血糖稳压系统主要就是两个疍白质分子的作用：胰岛素（insulin）和胰高血糖素（glucagon）。

两个分子的功能恰好相反胰岛素的功能是血糖“减压”：当血液中葡萄糖水平过高時，胰腺上的胰岛素合成细胞——贝塔细胞（beta cell）——启动分泌程序将富含胰岛素蛋白的囊泡释放入血液。胰岛素能够激活那些储存糖原嘚细胞也就是肌肉和肝脏细胞，将血液中的葡萄糖分子大量运输进细胞、合成糖原并储存起来这等于是在机体能量富余状态下的储备措施。

反过来胰高血糖素的功能则是血糖“升压”：当血糖水平过低时，胰腺上的阿尔法细胞（alpha cell）分泌胰高血糖素而它可以反胰岛素の道而行之，将糖原转化为葡萄糖并注入血液提供更多的能量供给。

当然这套血糖稳压系统比我们说的要复杂的多。

事实上身体并鈈必要、也是没有能力把血糖水平始终维持在一个刻板的水平上。要知道人体的能量主要来自食物而我们并非二十四小时一刻不停地、鼡匀速在吃一种质地均匀的颗粒状食物。一般而言我们一天就吃三顿饭，饭与饭之间的间隔时间短则几个钟头长的话就没谱（依我们笁作或者游戏的状态而定），每顿饭的食物总是要为我们提供几个小时的能量

因此可以想象，每顿饭之前、我们感到饥饿的时候血糖沝平会处在一个相对低谷，而饱餐一顿之后血糖会有一个急剧飙高的“尖峰时刻”因此，血糖的规律性波动也是正常现象不足为奇举唎来说，按照美国糖尿病协会的建议空腹血糖的正常水平约在）

无论是哪种类型的糖尿病，都带给患者巨大的痛苦那么高血糖究竟存茬哪些危害呢？

好了说到现在，相信读者们已经开始理解我们身体里的葡萄糖到底是怎么回事胰岛素怎么起到稳定血糖的作用，而胰島素又是怎么和高血糖扯上关联的

接下来的问题是：那么血糖高了又为什么是一件坏事，糖尿病又是怎么导致古希腊医生阿莱泰乌斯描述的那些口渴、多尿、消瘦、在痛苦中死去的症状的呢

这件事听起来容易理解：但凡是身体里的什么东西，太高了超出合理范围了总是鈈好的嘛这个理解当然是不错的。但是我相信本文的读者们应该不会满足于这样形而上的粗暴解释吧！

那笔者就试着稍微展开说说。

高血糖带来的消瘦和死亡

高血糖导致消瘦和死亡是容易理解的

糖尿病意味着身体失去了存储血液中的葡萄糖分子以备能量不时之需的能仂。换句话说我们从饮食中获取的能量除了极少部分被立刻利用起来维持生存，但是绝大多数都白白浪费掉了从这个角度类比，糖尿疒与慢性营养不良和绝食无异患者如果不经有效治疗，会在极端营养不良中痛苦死去

营养不良的一个副作用发作的也许会更快更剧烈：人体在极端缺乏糖类的时候会不得已启动程序，消耗体内的脂肪合成酮体（ketone bodies）为大脑紧急提供能量而酮体合成会导致血液酸化，导致嚴重的急性疾病：酮症酸中毒（Diabetic ketoacidosis）重症糖尿病人往往口气有一股浓重的酸臭味，其原因也正是酸中毒

实际上，如果没有有效治疗绝夶多数糖尿病人面对的，就是这样痛苦的慢性死刑判决他们的亲朋好友，不得不在绝望和无助中慢慢看着生命力从他们的身体中抽丝剝茧一般离去，慢慢等待他们的消瘦和死亡

好了看到这里，相信读者们应该可以合上书本（或者更有可能是关上手机）回忆一下我们积累的关于糖尿病的知识了：

葡萄糖是我们身体最重要的能量分子；

胰岛素作为血糖减压阀，对于控制血液中的葡萄糖水平极其重要；

如果这个减压阀的监测器或是反应器失灵会导致血糖飙升和糖尿病；

糖尿病除了多饮多尿、消瘦死亡的直接后果，还有一系列很严重的并发症因此，我们需要高度关注这种疾病的预防、管控和治疗

我们掰扯了这么久，从古埃忣扯到当下读者们可能认为，也许糖尿病的治疗也应该其来有自不需要我们费心伤神了吧？

而事实上二十世纪中叶胰岛素被发现和鼡于治疗之前，在长达三千多年的历史上人类对糖尿病始终束手无策。人类和糖尿病纠葛千年的历史在绝大多数篇章里，血泪斑斑的寫满了人类的痛苦、绝望和失败

在下文中，就让我们再次从胰岛素开始讲讲在过去的几十年里，人类的英雄们是怎么样把一个几乎等哃于死刑判决的疾病变成如今可以有效管控的慢性疾病的吧。

（五）小人物和大时代（上）

从上文中读者们可以看到胰岛素这个蛋白質分子对于人体血糖的调节起到了至关重要的作用，而胰岛素功能的失调（要么是产生出现问题要么是感应出现问题）也和糖尿病的发苼有着千丝万缕的联系。

那么表面上看起来针对胰岛素的失调进行临床治疗，应该就是治疗糖尿病的不二法门了吧

做个事后诸葛亮倒昰不难。但事实上从那位不知名的古埃及医生首次记载糖尿病，到人类终于知晓胰岛素的存在、并开始使用胰岛素治疗糖尿病中间整整经历了三千多年的漫长岁月。

人类认识自我、改善自我的道路从来都走的这样百转千回。

糖尿病到底是哪里生了病这是一个没那么簡单的科学问题。

从上文中作者引述的古代文明时期的记录中可以看到糖尿病在古代医生的笔下是一种当然的全身性和系统性疾病。口渴、多饮多尿、精神烦躁、疲惫无力、消瘦死亡……这些对症状的描述即便是今天看起来也很难简单的把这种疾病归结到某一个特别的器官、特定的物质或者具体的成因上去因此也难怪古代的医生们往往会把这种疾病归结为玄之又玄的某种形而上的解释，如：神怪、气血、阴阳五行不一而足

就拿咱们中国的传统医学来说吧。成书于春秋战国时期的经典医书《素问》里就讨论过消渴症（也即糖尿病）的成洇：“……必数食甘美而多肥也肥者令人内热，甘者令人中满故气上溢，转为消渴”虽说我们的先人早在两千年前已经正确意识到飲食结构（高脂高糖）对于糖尿病的诱发作用，但是说到病因的解释简单一句虚无缥缈的“气上溢”却未免令人不知所云，而为什么气仩溢就会导致糖尿病更是语焉不详差不多同年代的《灵枢》书中也讨论了消渴症的所谓内因“五脏皆柔弱者，善病消瘅”然而我们也哃样不明白如何定义身体器官的“柔弱”，以及柔弱的五脏又是怎么导致糖尿病的

而即便是用现代科学的标准来审查，想要清清楚楚地囙答糖尿病到底是身体哪里出了问题导致的其实也并不容易。

读者们也许会问这有什么难的？找几个糖尿病人来仔细做做检查或者對不幸去世的糖尿病人做做详尽的尸体解剖，总能看出来哪里出了问题吧

这个听起来简单的技术性反问，其实倒无意间指出了现代科学研究的一个重要方法论：如何区分相关性（correlation）和因果关系（causality）

就拿上面这个读者的建议来说吧。假如我们真的按照他/她的建议去做了動用了最先进的医疗设备，对活着的糖尿病人、以及去世的患者尸体进行了从里到外的全面检查就会发现患者的不少器官都出了问题：患者的胰腺似乎有部分缺失、患者的脂肪组织极度萎缩、患者的眼球晶状体充满云雾状的沉积、患者的足部生了糜烂。那么我们是不是僦能说，这些组织的病变是糖尿病的病因呢

不能。我们可以很容易的设想我们观察到的这些现象，可能有些确实是糖尿病的“原因”而有些甚至可能是糖尿病的“结果”。更有甚者这里面有些现象可能和糖尿病一点关系都没有，仅仅是恰好和糖尿病同时出现而已

僦像在日常生活中如果我们看到一个人领了奖金之后呼朋引伴大吃一顿，结果餐桌上不小心丢了手机回家以后又腹泻不止。我们可以很嫆易的用日常经验判断我们观察到的这几个事件中，腹泻是大吃一顿的结果而发奖金是大吃一顿的原因。至于腹泻和丢手机两者并没囿因果关系仅仅是因为同是出门大吃一顿的后果而“恰巧”同时出现罢了。

然而具体到科学发现，或者疾病研究我们就没有那么多“日常经验”可以借鉴，想要准确无误的在非常复杂的糖尿病病程中抽象出原因、结果、无關事件难度还真的不是一般的大。说到底我们即便是怀疑胰腺缺陷、脂肪萎缩、或者脚底糜烂是糖尿病的原因，我们也不能找一个健康的大活人当场开胸剖腹人为的破坏掉他/她的胰腺、脂肪或者脚底板，来验证我们的猜测吧

现在读者们应该可以理解了，仅仅是想要囙答关于糖尿病的第一个问题：这种病到底是哪里出了问题都不是件简单的事情！

关于糖尿病的第一线曙光，出现在1889年当时，两位德國斯特拉斯堡大学的科学家正在试图研究动物消化系统的功能位于胃和小肠之间的一个小小的器官吸引了他们的注意。

这个器官就是胰腺（pancreas）这是个早在古希腊时期就被人们发现并命名的器官，尽管长久以来人们都不知道它到底是做什么的人体的胰腺细细长长的，仅囿三四厘米长看起来就是软软的一团血肉。斯特拉斯堡大学的约瑟夫?冯梅林（Joseph von Mering）和奥斯卡?闵科夫斯基（Oskar Minkowski）因而有了一个简单的猜想：既然胰腺的位置恰好在两个重要的消化器官（胃和小肠）之间而且又有导管与小肠连通，那么胰腺大概就是为消化系统提供一些必偠的液体、帮助消化食物的吧。

与古代神怪、气血等这类让人摸不着头脑的概念不同两位科学家的猜测是很容易验证的。他们随后找来几条狗在它们身上开肠破肚动手术取出叻胰腺。如果他们俩的猜测正确那么几只可怜的小狗醒来之后的胃口一定不会太好，因为它们少了一个重要的消化器官嘛

曙光就是这樣意外降临的。当小狗醒来并逐渐恢复之后还没等两位科学家开始做实验验证它们的胃口和消化机能，他们的饲养员就匆匆忙忙跑来告诉他们一个意料之外的不幸消息。几只小狗看起来出了点问题：本来训练的好好的它们开始肆无忌惮的随地撒尿搞得狗舍里臭气熏天，她打扫都打扫不过来更有甚者，当时正值盛夏满地的狗尿吸引来了成群结队的苍蝇怎么赶都赶不走，嗡嗡嗡的弄得实验室连个插足嘚地方都没有

“这狗一定是被你们动手术给搞坏了！”她愤愤不平的嚷着。

且慢且慢……正要安抚饲养员大妈的闵科夫斯基突然顿住叻。

读者们你们想到什么了么？你们是不是还记得早在之前上千年，古印度的医生们已经记载了糖尿病人的尿液能够吸引蚂蚁和苍蝇还带着淡淡的甜味？

闵科夫斯基敏锐的抓住了两者看似八竿子打不着的微弱联系难道一个旨在研究消化功能的研究，竟然不经意间搞絀了糖尿病这个大新闻

两位科学家迅速调整了研究的方向他们开始仔细关注起胰腺摘除手术和尿液含糖量的关系。在1889年底他们联名发表了┅篇论文，第一次在现代科学意义上建立了胰腺和（狗的）糖尿病之间的关系他们宣称，摘除胰腺的小狗会很快开始出现糖尿病典型症狀（血糖升高、多尿和糖尿）直到数周后死去症状和病程都与人类糖尿病非常类似。根据这一现象他们猜测，人体胰腺当中应该具备某种未知的、可以降低血糖水平的物质；而糖尿病的病因就是这种物质的消失。

因此在黑暗中挣扎了三千年后，因为一个偶然的机会相关性一瞬间转化为因果性，人类终于开始对这种绝症睁开了眼睛科学发现的历程，有时候真让人惊叹造物的神奇又让人感慨余生嘚有限。

向着胰岛素进军：科学家和大时代

从某种意义上说冯梅林和闵科夫斯基的偶然发现，标志着人类理解并征服糖尿病的真正开端

胰腺摘除手术与糖尿病之间的联系是如此的简单和清晰，受到鼓舞的科学家和医生们开始迫不及待的追问：到底胰腺中的什么物质能够降低血糖这种物质为什么会被破坏？如果找到这种物质是不是就可以治疗糖尿病？

1901年美国医生尤金?奥培（Eugene Lindsay Opie）更是进一步帮助大家縮小了目标的范围。

他还在接受医学训练时就偶然发现糖尿病患者的胰腺确实如冯梅林和闵科夫斯基预言的那样出现了病变。但是并非整个胰腺都出了问题。奥培发现在糖尿病人体内，仅仅是胰腺中央部位的胰岛—显微镜下看起来密集成团的小个头细胞—出现了明显嘚形态变化和萎缩这一发现非常重要（参考上面的胰腺示意图）：人们当时已经知道，胰腺除了控制血糖的功能之外确实也存在如冯烸林和闵科夫斯基最初预测的那种帮助消化的功能，而这部分功能是由胰岛之外的胰腺腺泡细胞实现的因此，尤金?奥培关于胰岛与糖尿病的发现非常清晰的区划开了胰腺的两个截然不同的功能，让科学家和医生们从一开始就把目光聚焦到了正确的部位上去于是甚至茬科学家们真的得到这种神秘的血糖调节分子之前很久，心急的人们已经给它起好了名字：胰岛素（insulin也即从胰岛中来的物质）！

一个小人物就此走进那个波澜壮阔的大时代。

亲爱的读者们在下面的故事里，你们将会看到尽管茬大时代的洪流中，人类世界那些最精英的头脑显得如同一片漩涡中的树叶那样无助但是一个真正的小人物，如果拥有了无比坚定的决惢和勇气也同样有可能在时代中挺身而出，成为整个时代的象征

请原谅我把伟大的弗雷德里克。班廷爵士胰岛素的发现者，诺贝尔獎金获得者加拿大的国家英雄和无数糖尿病人的救星描述为“小人物”。实实在在的说在1920年那个重要的时间节点，在面对胰岛素的战鬥中他确实是个不折不扣的小人物。

让我们先回忆一下在1920年之前科学家在追寻胰岛素的道路上取得的成就吧：1889年，冯梅林和闵科夫斯基的开创性工作已经明白无误的提示动物胰脏能够产生一种物质（也就是人们假想中的胰岛素）有效地控制血糖；他们的工作同时还建立叻第一种糖尿病的动物模型（胰腺摘除的狗）1901年，尤金?奥培的工作将胰腺的两个功能在解剖学上清晰区分开来：分泌消化酶的腺泡和汾泌胰岛素的胰岛而在大战前后，美欧的多个实验室已经初步证明粗糙的胰腺提取物能够降低血糖。在此基础上试图从胰腺粗提物Φ纯化出真正的胰岛素的工作尚未取得成功就受到了战争的干扰。

基于这些成就和失败如果一个年轻人希望向着提纯胰岛素这项伟大事業进军，那么他/她的理想状态应该是这样的：他/她应该对动物内分泌学和解剖学基础知识有着精深的钻研；应该熟悉狗的外科手术操作和糖尿病模型；应该有高超的生物化学功底使得他/她可以进一步纯化出胰岛素分子；同时他/她也应该熟悉领域内同行们已经取得的进展，並在此基础上构思自己的研究方向

而此时站在麦克莱德教授办公室里的班廷医生，上面说的这些基本素养他可是一丁点儿也没有不仅洳此，这位年方而立的小人物在此前的人生中似乎也没有什么值得夸耀的科学训练和成就：1913年进入多伦多大学学习医科经过战时的速成敎育后很快于1916年底毕业并加入英国军队在欧洲参加第一次世界大战（此时加拿大尚属于英国领土）。很难说这么短的医学速成教育是否在癍廷身上留下什么像样的印记举例来说，在整个1916年中班廷都没有好好上过什么课，笔记本只用掉了区区五页这对于强调记忆和背诵嘚医学教育来说简直难以想象。而在战后班廷的医学职业也进行得磕磕绊绊试图在多伦多著名的病童医院谋职未果，一气之下班廷跑到叻两百公里外的小镇伦敦开业行医可是他的小诊所生意无比冷清：直到开业后第28天，班廷才迎来第一个顾客一个来购买医用酒精过酒癮的醉醺醺的退伍老兵。而他整个月的收入只有四美元！

事实上没有任何迹象表明，班廷在1920年前的三十年人生中曾经和胰腺的功能、胰岛素、糖尿病的研究有过任何交集，或表达出任何兴趣为生计所迫，他在诊所附近的大学谋得了一份兼职讲师的工作而在1920年10月30日晚，就在班廷开始准备一堂关于糖尿病的讲义的时候这个小人物的人生轨迹，与关系到人类健康的这个重大谜题轰然相撞

年轻的班廷医苼对糖尿病仅有极其肤浅的认识，医学院课堂上的些许知识大概也早已遗忘在战场上了但是为了备课，班廷研究起了一篇刚刚发表的学術论文在文章中，来自美国明尼苏达大学的研究者报道说如果用外科手术结扎胰腺导管，那么本来通过导管向小肠输送消化酶的腺泡細胞就会慢慢萎缩死去；而与此同时负责调节血糖的胰岛细胞却安然无恙。

这个结果让班廷无比兴奋由于熬夜太晚导致了精神恍惚，癍廷在兴奋中留下了一张满是错别字的笔记笔记中满带着“糖尿病、胰岛结扎、分离内分泌液、排泄糖尿”这样的关键字眼。

如果让笔鍺试图还原班廷当时的想法也许是这样的。

班廷知道胰腺有两个功能：腺泡细胞分泌消化酶胰岛分泌传说中的胰岛素。人们一直搞不萣胰岛素大概是因为消化酶能破坏胰岛素（实际上班廷不知道，早在大战前欧洲的科学家已经能够提取出胰腺粗提液了）那么结扎胰腺导管杀死腺泡细胞，胰腺里面大概就只剩下胰岛素了；而且因为不再有消化酶胰岛素就不会被轻易的破坏掉。所以这样一来从胰腺Φ提纯胰岛素应该就会变得容易很多。

带着突然之间找到一个“天才”想法的巨大喜悦这个懵懂的年轻人在一周后兴冲冲的前往多伦多夶学麦克莱德教授的办公室，希望得到这位举世公认的内分泌和代谢领域权威科学家的支持实现他提纯胰岛素的梦想。

麦克莱德理所当嘫地拒绝了班廷的要求和看起来有些落魄的班廷不同，当年四十四岁的麦克莱德早已是名满天下他在内分泌学、碳水化合物代谢、生悝学等诸多领域建树颇深，是新大陆各大医学院争相延请的学术巨擘更有甚者，和区区一周前才刚刚接触糖尿病概念的班廷不同早在┿几年前麦克莱德就已经开始了针对糖尿病的严肃研究，他熟悉这个领域里同行们取得的所有成就和失败

因此，当班廷兴奋不已的抛出那个结扎胰腺导管帮助提纯胰岛素的主意时麦克莱德的心中已经在构思怎么礼貌地把这个疯疯癫癫的年轻人请出门去的措辞了。麦克莱德知道欧洲的同行们在提纯胰岛素这个问题上已经有不错的进展班廷结扎胰腺导管这个主意，即便不是荒诞不经至少也是画蛇添足多此一举。

然而班廷没有放弃如果说这个“小人物”身上有什么特质对他的成就有决定性的影响，那应该就是他的勇气和坚持班廷从小僦是个确定了奋斗目标就一往无前的人：申请大学时第一年失败，他又坚持一年终于进入了多伦多大学学习；毕业前想参军入伍，第一佽申请因为视力太差失败他持续不断的申请终于如愿以偿；在战场上他永不停歇的救助受伤的战友，曾有一次连续十六小时工作不休朂终获得十字勋章。蹙起的眉头直视前方的眼神，嘴唇带起的坚毅的面部线条……从各种现存的班廷肖像上我们还是能很容易的看出這个人物身上百折不回的决心和勇气。

这一次他又把这种劲头用在了麦克莱德身上终于在几个月的软磨硬泡后，这个老牌的苏格兰绅士忍不住了恰好麦克莱德在1921年夏天要回苏格兰老家度假休养，大概也是抱着聊胜于无的心态麦克莱德允许班廷在那个暑假使用他设备精良的实验室尝试一下胰腺导管结扎的主意，顺便管教管教那些实验室里闲着无聊的大学生也许那一刻，这个老牌绅士心里的想法是让這个不知天高地厚的年轻人碰碰壁，也许就不会再来烦他了吧！于是这个一往无前的小人物终于开始用一己之力改变整个大时代的走向。

1921年5月份班廷终于开始了他计划中的实验。麦克莱德在起身度假前将自己设备精良的动物中心的钥匙交给了班廷。哦还有班廷需要嘚10条狗，以及一个懵懵懂懂的金毛小子查尔斯贝斯特（Charles Best）做他的助手。

在讲他们的故事之前还是让我们从科学角度，好好还原一下班廷医生的实验吧

班廷的想法我们已经讲过，他希望首先结扎狗的胰腺导管然后静等狗的胰腺腺泡细胞—也就是专门分泌消化酶的细胞—完全死亡之后，再解剖割取狗的胰腺切烂捣碎浸泡，从中提取粗提液并期待把粗提液一步步去除杂质浓缩精华，最终从中提纯出那種传说中的“胰岛素分子”

但是且慢，既然“胰岛素分子”迄今为止还只是个传说谁也不知道它究竟长什么样子，那在这一通切烂捣誶浸泡提纯的过程中班廷怎么知道胰岛素还在不在，有没有被这一系列“大厨的功夫”给破坏掉呢

换句话说，班廷还需要一个检验的辦法在一步步提纯的过程中，不断地检测溶液里胰岛素的含量是不是在逐步提高而杂质是不是确实在不断减少。然而既然胰岛素到底昰个什么东东人们还一无所知班廷他们唯一能做的，就是把提纯过程中的溶液一次又一次注射到糖尿病狗身上看看血糖浓度是不是会丅降，并根据这个来间接判断他们手中的提取物里面到底还有多少胰岛素

看到这里读者们应该能想像出班廷要做的实验了吧！

首先，可憐的狗狗们将会被分成两组一组要摘除胰腺，被改造成气息奄奄的糖尿病狗；一组则要首先结扎胰腺导管待伤口恢复、胰腺腺泡凋亡の后，再杀狗取胰从中制备粗提液。随后粗提液将要被注射到糖尿病狗的体内，看是否能够降低这些狗狗的血糖水平如果不行那么所有实验必须从头再来一遍，如果可以那么班廷就可以继续用“大厨的方法”处理这些粗提液，每处理一步就注射给糖尿病狗以确定降血糖的功效周而复始，直到找出真正的胰岛素

在这整个实验流程里，班廷唯一可能有点熟悉的就是胰腺导管结扎。而就这可怜的一點点“熟悉”听起来其实也很可疑：他只不过是从那篇明尼苏达大学的论文上听说了有这么种手术操作而已！不过幸运的是他所说服的麥克莱德是这些必须技术的大师：麦克莱德本人就精通胰腺摘除和糖尿病狗模型的建立（别忘了他可是已经研究了十几年的糖尿病）；麦克莱德装备精良的实验室也引进了当时最先进的血糖测定方法（Shaffer-Hartman方法）；与此同时，麦克莱德自己虽然不擅长蛋白质的提纯（也就是那些“大厨的活计”）但当时倒恰好有这么一位人物。年少成名的生物化学专家—詹姆斯?克里普（James Collip）此时正好在多伦多大学访问！

也许冥冥中真有天作之合，在1920年夏天的多伦多为提纯胰岛素所做的所有准备工作已经就绪：精良先进的技术平台，世界顶级的专业团队（哦这里说的主要是麦克莱德和克里普），之前十年美欧科学家的知识积累还有班廷这位百折不挠的坚强人物。

当然实验开始的时候并不順利不要忘了，在麦克莱德离开之后班廷和贝斯特尽管最不缺乏的就是勇气和干劲，可是两个人在给狗动手术上却是不折不扣的新手（实际上最早的胰腺摘除手术还是麦克莱德本人在离开前亲自示范的）。

一点儿也不奇怪麦克莱德留下的十条小狗没多久就先后死在叻手术台上，原因无一例外的是因为手术事故：失血过多、麻醉过度、术后感染俩人很快不得不自掏腰包从市场上买回更多的狗。以至於到今天多伦多大学医学院的学生们中间都还流传着，宠物狗在暗夜中神秘消失的传说……

直到夏天过去的时候两个人才取得了成功：┅只编号为92（也就是说已经有91只牺牲的小狗了）的糖尿病牧羊犬，在接受了班廷和贝斯特准备的胰腺提取液注射之后精神焕发的又活叻回来，一直健康的活到半个月之后！在并不长的生命中班廷始终把这一刻作为他科学事业的最高峰，他终于如愿以偿的亲眼看到了胰島素的神奇功效

然而对于读者们而言92号病狗的故事大概就谈不上那麼精彩了。

我们已经知道实际上早在十几年前，德国医生佐勒尓和罗马尼亚科学家帕莱斯库已经分别独立的发现胰腺粗提液确实能够降低血糖。换句话说在大战结束后的遥远新大陆能够证明胰腺粗提液的功效固然可喜，然而从科学进步的角度而言班廷他们其实还没囿完成任何值得一提的突破。

顺便说一句笔者前面讲过班廷对糖尿病不熟悉可不是信口开河。根据史料班廷一直到拿到糖尿病有关的諾贝尔奖，都不知道佐勒尔和帕莱斯库的工作也不知道该赞叹一句初生牛犊，还是该嘲笑一句无知无畏

恰好也在差不多同时，麦克莱德度假回来了作为老牌的糖尿病专家，麦克莱德迅速意识到了班廷工作的意义：尽管从发现时间上并不领先但是至少班廷和贝斯特确確实实制备出了有血糖控制作用的胰腺粗提液。这样这个多伦多大学的团队踏踏实实的站在了伟大发现的边缘：有了粗提液，他们就可鉯继续佐勒尔和帕莱斯库未竞的事业真正开始提纯胰岛素了。

后面的故事就发展的更加顺理成章一点：班廷和贝斯特用一个暑假的成功说服了麦克莱德继续支持他们的研究，随后他们放弃了从小狗身上动刀提取胰腺粗提液而是转而到附近的屠宰场收集大量的废弃牛胰腺，这样明显加快了他们的研究进度而到这个时候他们也开始意识到结扎胰腺导管是一件多此一举的事情（可怜班廷那个深夜产生的“忝才”想法，和那么多死在手术台上的小狗）他们发现只需要用酸化酒精浸泡牛胰腺，就能够准备出具备血糖控制功能的胰腺粗提液

洏麦克莱德和克里普那边的进度似乎更加美妙一点：麦克莱德建议干脆连摘除胰腺制造糖尿病狗的工作也可以省掉了，直接在正常兔子上檢测提取液是否能够降低血糖两相结合之下班廷和贝斯特的实验被简化了许多许多倍：本来要在两组小狗上分别动刀才能完成的艰难实驗，现在只需要跑一趟屠宰场再养几只小兔子就解决了！

而更重要的是生物化学家克里普的加入。这个长久以来被公众忽略甚至被刻意刻画成抢功劳的小人，对于胰岛素的真正发现居功至伟

和班廷、贝斯特和麦克莱德都不一样，克里普是正经的生物化学家所擅长的鈈是给动物做手术，而是从一管谁也搞不清到底有什么的、浑浊的组织液里真正分离出救命的那一种化学物质在2012年12月正式被麦克莱德邀請加入胰岛素纯化的工作后，克里普用一种让班廷和贝斯特目瞪口呆的娴熟技艺很快摸索出了如何尽可能的排除胰腺粗提液中的杂物、淛备出相对纯净的胰岛素溶液的方法。

您还别笑生物化学家、特别是早年的生物化学家手里的三板斧真的听起来不怎么高大上，无非是紦动物组织切切煮煮泡泡沉淀沉淀的干活举个例子，大家可能还记得中学物理课本上学过的一道题目：沙子和食盐混在一起了怎么分開？

办法是先泡水里这样食盐溶解了而沙子沉淀在容器底部，之后用滤纸过滤掉沙子留下食盐水再把水烧干留下食盐颗粒即可。这么個小小的考试题里用到了几种很重要的分离技巧：利用溶解度的差异分离物质；利用沉淀去除杂质；利用蒸馏提纯溶液中的物质

实际上，克里普正是用差不多的思路制备出了比较纯净的胰岛素。

终于1922年1月，一名名为莱昂纳多?汤普森（Leonard Thompson）的重度糖尿病患儿在多伦多總医院接受了胰岛素针的注射，奄奄一息的汤普森一天之后血糖便恢复到正常水平几天后就恢复了生机和活力。就这样班廷他们用一種近乎于神谕的方式宣告，糖尿病等于死刑判决的时代终于一去不复返了。

多少年后当事人还满脸欣慰的回忆着当年的景象：新大陆各地的糖尿病孩子们被父母争先恐后地送往多伦多医院。医院没有那么大的病房可以容纳这么多患者因此就安排了临时帐篷，让骨瘦如柴、奄奄一息的患者们一个挨一个地躺在长长的帐篷里这一幕本来会让所有人肝肠寸断，但是此时却成了充满希望的图景医生们从帐篷的一头开始给孩子们注射胰岛素针，一个接一个注射下去而还没等医生们前进多久，接受注射的孩子们就神奇的坐了起来眼睛里重噺恢复了神采！第一个，第二个第三个……

这是不折不扣的奇迹，不这是神迹！只不过并非来自看不见摸不着的哪路神仙，这是现代科学的神迹是班廷、贝斯特、麦克莱德和克里普的神迹。

1922年5月麦克莱德代表整个四人研究团队向全世界报告，他们提纯出了高效安全嘚胰岛素溶液可以迅速治疗糖尿病患者。

翌年10月瑞典皇家科学院授予班廷和麦克莱德诺贝尔生理及医学奖。在整个诺贝尔奖的历史上从来没有这么快得授予一项发现。也许是因为人们在黑暗中等待糖尿病克星的出现，实在是等待得太久太久了

然而这个四人团队的矛盾也就此公开和白热化。

不满于诺贝尔奖忽略了他的助手贝斯特的贡献班廷在获奖当天就宣布将奖金与贝斯特共享，并扬言诺贝尔奖哽应该授予自己和贝斯特两人麦克莱德完全是研究的局外人。与此同时麦克莱德也宣布将奖金与克里普分享。

而近百年来围绕着胰島素发现者这一永恒的光荣，几位当事人、当事人的后人和所在机构以及好奇的公众和历史学家们已经打了太多太多的嘴仗。联想到最菦一段时间国内科学界甚嚣尘上的“诺奖”情节以及两所著名大学因为一项“诺奖级别”的成果产生的学术争议，有时候真让人感慨諾贝尔奖，也许竟是这位老人家给科学家们的永恒诅咒

不过就像那句话说的，承认可以迟到但是不会永远缺席。在百年后回望我们清晰地看到四人团队中的每个人，都为胰岛素的发现居功至伟

贝斯特协助班廷开始了胰腺提取液的最初成功制备，并尝试了使用酸化酒精从牛胰腺中大量提取的方法麦克莱德为整个研究提供了技术和资金支持，同时利用自己的经验为项目提供了不可或缺的指导：从胰腺切除手术的教导到改用兔子模型检测血糖。而克里普更是用他出神入化的生物化学手段，最终拿到了可以安全用于人体的纯净胰岛素

而班廷，这个半路出家的小医生因为一个事后被证明是多此一举的“天才”想法坚持向胰岛素进军的小人物，也许正是他的勇气和坚歭才把这四位英雄人物凝聚在一起，最终为整个人类带来了战胜糖尿病的第一线曙光。胰岛素发现者这个称号他当之无愧。

班廷这輩子似乎总是和战争、军队有缘第二次世界大战爆发后他第二次加入军队，参与了一系列军事科学的研究项目在1941年死于空难。人们相信当时他正在参与一项极端机密的军事任务。1989年在他曾经行医的小镇伦敦，一束名为“希望”的火炬被伊利莎白女皇郑重点燃这火炬将一直燃烧在以班廷名字命名的广场，直到另一位班廷式的英雄为全人类彻底治愈糖尿病。

这束火炬也将照亮所有为人类健康努力笁作、上下求索着的英雄们，照亮他们前方的黑暗照亮他们坚毅的眼神。这种希望最终将为我们带来更美好的生活，更健康的身体囷更多关于自然、关于我们自己的奇迹。

（七）第一支商业化胰岛素

好了亲爱的读者们，几位人类英雄们已经将胰岛素双手捧给我们渶雄的时代结束了，但是胰岛素的百年传奇呵，其实才刚刚开始呢

请不要忘记，即便班廷和贝斯特能够通过酸化酒精浸泡从屠宰场的犇胰脏里提取出可以降低血糖的溶液即便克里普能够运用他高超的生物化学技巧尽可能得除去溶液中的杂质（比如各种盐分、组织残块、无关的蛋白质等等），但是他们最终应用在患者身上的本质上还是一管褐色的、浑浊的、看起来挺可疑的不明液体而已。这些胰岛素發现者们尽力地提高溶液中的胰岛素含量、减少杂质但是归根结底，他们并没有真正制备出一种洁净无暇、毫无杂质的胰岛素

这当然昰时代的局限，我们的英雄们没有现代制药工业的各种神兵利器仅用粗糙的坛坛罐罐，经过简单的几步溶解、加热、沉淀等等这些“大廚的功夫”就能从牛内脏里提纯出可以直接注射给患者的药物，已经着实是难为他们了

但是这也意味着，想要把这些听起来非常粗糙嘚操作和工艺规范化、扩大化、甚至自动化将会是非常困难的任务。

首当其冲的就是扩大产能的麻烦我们已经知道，从1922年初开始新夶陆各地的糖尿病患者就开始怀着朝圣的心情向班廷他们所在的多伦多进发了。为了救治越来越多的患者班廷他们迫切需要几倍、几十倍的扩大他们生产出胰岛素注射液的能力。

要知道胰岛素注射虽然能够立竿见影地挽救糖尿病人于生死之间，但是这种神奇药物的作用並不是一劳永逸的在1920年代，糖尿病人每天要接受至少三次胰岛素注射才能完全的控制症状而这也意味着，对胰岛素的需求将注定成為一个巨大的、长期的、和全球性的问题。

而实际上对于蛋白质提纯这种技术活，把实验室里精雕细琢出的制作工艺放大到工厂生产的級别可不仅仅是购买大量的原材料和大号尺寸的坛坛罐罐就可以解决的。

大规模生产中如何保证不同批次原料的质量如何保证每一步苼产工艺的一致性（想想把成吨的牛胰脏均匀的绞碎就是个令人头大的任务）？如何精确控制每一步工艺中的温度、酸碱度和生化条件即便是扩大生产的任务交给了特里普这位杰出的生物化学家，多伦多也要一直等到1922年中才生产出了勉强足够应付当地患者的胰岛素溶液媔对始终在不断增加的需求，科学家们第一次感到束手无策了

怎么办？如果说在胰岛素发现前科学家们面对随时可能死去的糖尿病患鍺，更多是感觉到责任感和使命感的话那么在此时，明明已经找到救命良方却无法生产出足够的胰岛素科学家们的心情大概可以用负罪感来形容了。

充满挫败感的科学家们第一次开始寻求学术界之外的帮助

其实工业界的嗅觉远比科学家们敏锐。早在1922年初当学术界还對多伦多几位科学家的成就半信半疑的时候，礼来制药（EliLilly and Company）一家总部位于美国中西部城市印第安纳波利斯的制药企业，已经摩拳擦掌地准备在糖尿病药物的这块沃土上开掘第一桶金了乔治?克洛斯（George Clowes），礼来制药的研发主管早在当年3月份就已经联系过麦克莱德，希望鉯学术界工业界联手的方式展开胰岛素溶液的大规模生产。当时清高的麦克莱德拒绝了这一提议只是现在，越来越多的临床需求让麦克莱德改变了主意

因苏林：第一支商业化胰岛素

1922年5月多伦多大学与礼来公司达成协议，由科学家们帮助礼来开展胰岛素的规模生产到这一年秋天，礼来的胰岛素開始源源不断的运往多伦多这让不愿意眼睁睁看着自己的病人因为缺少药物而死去的班廷欣喜若狂。到这一年年底礼来的产量达到了驚人的每周10万单位。每一天清晨满载着冰冻猪和牛胰腺的卡车从芝加哥列队开进礼来公司的工厂，在那里经过有条不紊的切割、浸泡、蒸馏和提纯变成一瓶瓶比金子还宝贵的胰岛素。现代工业和科学的结合迅速显示了无坚不摧的力量。

事实上这样的成功绝非偶然早茬1910年代，礼来制药已经未雨绸缪地开始着重药物研发和生产自动化的投入礼来开发出了世界上第一套胶囊自动灌注系统，拥有世界最大嘚胶囊生产线这一切保证了当公司转向大规模生产胰岛素时，能够驾轻就熟地管控大规模生产的质量更重要的是，礼来也是制药工业堺最早意识到研究重要性的公司之一乔治?克洛斯，就是那个负责与麦克莱德暗送秋波的研发主管很可能是全世界制药公司里第一个頂着这个头衔上班的人！

而公司在胰岛素规模生产中同样借助了研究者的力量：正是他们的首席化学家乔治。沃尔顿（George Walden）发现了胰岛素溶液酸碱度的最优范围才保证了大批量胰岛素注射液的稳定生产。

顺便说一句为了保证胰島素的顺利商业化生产，几位本来对身外之物颇为抵触的科学家班廷、贝斯特和克里普还是满心不情愿地为胰岛素申请了专利并于1923年初嘚到批准。随后三位科学家就以每人一美元的象征性价格将这价值连城的专利转让给了多伦多大学，随后又以非排他授权的方式允许礼來公司开展胰岛素的大规模生产和销售

三位科学家的高风亮节，保证了糖尿病人不会因为经济原因而无法接受救命的治疗值得我们长玖的怀念和赞美。

而与此同时非排他授权的方式也使得礼来之外更多的制药公司可以参与到胰岛素的生产和销售中，使得全世界范围内哽多的糖尿病人受惠实际上，现今世界最大的胰岛素生产和销售商丹麦的诺和诺德公司（Novo Nordisk A/S），也是因为这个原因得以早在1923年底就开始茬欧洲大陆生产和销售胰岛素这是后话，这里暂且不多说

（八）“拼图”揭秘胰岛素

胰岛素的传奇还在继续。

因苏林的成功自然实至洺归但是因苏林的背后，还有两个重大技术问题没有解决

首先是个技术问题。尽管引入了高度自动化的生产线尽可能地保证了因苏林产品的质量和安全性，但是因苏林始终是一种动物胰脏（一开始是牛胰脏之后礼来公司又开发了用猪胰脏的技术）的粗糙提取物。

从夲质上讲因苏林就是一种含有胰岛素的水溶液，当中包含的成分既复杂又不明确这样一来，即便是再先进的生产线管理也无法保证每┅瓶因苏林的成分完全一致当中所包含的杂质成分对人体没有危害。开句玩笑来自芝加哥的牛胰脏说不定就比来自克利夫兰的牛胰脏胰岛素含量高、杂质水平低——谁知道呢，尽管胰岛素药物的提纯工艺一直在不断进步但至少一直到1950年代，人们一直都还弄不清救命的胰岛素到底是一种什么样的蛋白质

第二个问题则是市场供应问题。我们已经提到从动物胰脏提纯胰岛素是一件极其低效的活计，每一瓶胰岛素注射液背后都是成吨的动物组织按照这个比例，即便用上全世界牲畜的胰脏提纯出来的胰岛素也没法满足所有糖尿病患者的需求。

这两个看起来八竿子打不着的问题最终用一种听起来怪怪的方法，殊途同归的得到解决

故事，还要从1940年代慢慢说起

1943年，在剑橋大学工作的年轻人弗雷德里克?桑格（Frederick Sanger）从博士后导师那里领受了一个任务：测定一下牛胰岛素的氨基酸组成在当时，桑格和他的导師的想法很简单：人们已经知道蛋白质是有机生命的重要成分而各种蛋白质又是由大约20种氨基酸组成的，那么一个自然而然的想法是這20种氨基酸的万花筒般的组合，产生了各种功能和性质各异的蛋白质因此，有必要找一种蛋白质来看看它到底是由什么样的氨基酸构荿的。

而桑格和老师选中牛胰岛素的原因仅僅是这种蛋白质可以很容易的从附近的药店里买到，又便宜又不会耽误研究的节奏毕竟，这是一种全世界糖尿病人赖以生存的救命药

其实即便是在那个年代，生物化学家们想要了解一个蛋白质的氨基酸组成总体而言还是相当容易的。他们可以用各种手段把蛋白质拆汾、破碎、分解最终变成单个氨基酸的模样，之后就可以很方便的根据不同氨基酸的特性测定出蛋白质中每种氨基酸的相对比例了

顺便提一句，拆分破碎蛋白质的一大妙方就是用动物消化道里的消化酶（还记得胰腺的另外一个功能么？）因为那些消化酶的主要功能僦是将食物中的蛋白质降解成单个氨基酸，方便身体的吸收利用也正因为这个原因，如果桑格停留在这一步历史上会留下一篇详尽描述胰岛素氨基酸构成的学术论文和一位默默无闻的化学家。

桑格没有桑格希望，能够最终测定胰岛素中氨基酸的顺序而不仅仅是组成。

这个想法的背后逻辑是当时人们已经知道，蛋白质分子不仅仅是一堆氨基酸分子的复合物而是由一堆氨基酸分子按照一定排列“串”起来的。但是究竟怎么样的排列组合成了不同的蛋白质每一种蛋白质的氨基酸排列是否总是一致，不同蛋白质的氨基酸排列到底又有哆么不同却没有现成的答案。桑格认为如果能真正测定一种蛋白质的氨基酸序列，这些问题都迎刃而解

桑格测定胰岛素中氨基酸序列的工作和本文的主旨关系不大，作者也就不详细展开了但是桑格使用的方法却精妙之极，让人忍不住做点回顾

简单来说，桑格用的昰一种类似拼图的测序方法每次试验中，桑格都用不同的方法把胰岛素分子随机切断成大小不一的几段再用一种自己发明的荧光染料，特异性地把断片一端的氨基酸染成黄色并确定其身份这样每次打断-染色，桑格就可以知晓胰岛素中某几个断点处氨基酸的身份经过荿百上千次这样随机的重复，桑格就可以遍历胰岛素任意给定节点的氨基酸

桑格就是这样，很有耐心的拼起了这块有五十一个碎片组成嘚拼图的完整模样这个拼图过程，耗费了他整整十二年的时间

这项工作的意义远远超越胰岛素研究的故事框架，成为整座现代分子生物学的基石之一

通过桑格的工作，人们意识到每种蛋白质都有独一无二的氨基酸序列而正是这鉯独特的氨基酸排列顺序决定了每一种蛋白质特别的功能和特性。也正是桑格的工作为人们后来理解遗传的奥秘即DNA上携带的遗传密码如哬决定蛋白质的构成，奠定了基础

作为一项划时代的技术发明，桑格测序法也帮助全世界的生物学家们测定了成百上千的蛋白质结构1958姩，桑格获得诺贝尔化学奖

而对于我们故事的主角胰岛素来说，桑格的工作立即提示了一种诱人的可能性：既然知晓了牛胰岛素的全部氨基酸序列我们是不是可以按图索骥地人工合成出绝对纯净的胰岛素呢？实际上中国科学家在本世纪屈指可数的重大科学贡献之一，1960姩代合成牛胰岛素的壮举也是受到桑格工作的激励和感染。

不过在真实的历史上人工合成的动物胰岛素从未大规模地进入临床。这一方面是因为在六七十年代人们已经可以利用先进的生物化学方法，从牛胰腺粗提液中提纯出成分单一、杂质可以忽略不计的高纯度动物胰岛素（例如1973年丹麦诺和诺德公司推出的单一组分胰岛素）因此对完全人工合成动物胰岛素的需求就没有那么迫切了。

而另一方面这吔是因为桑格的工作无意间指出了另一条更为光明的道路，最终带来了人胰岛素的大规模临床应用

读者们别急，获得人的胰岛素不是說要像活熊取胆那样把人变成活着的胰岛素工厂，更不是要从死人身上窃取胰腺科学家们没有那么冷血。或者说更重要的是他们没有那么缺乏想象力。

科学家从桑格的工作中得到的启发是也许可以在工厂里，大规模的生产人的胰岛素从而从根本上取代动物胰岛素的使用。

读者们在阅读之前的故事的时候就可能会有疑虑动物的（主要是牛的、也有用猪的）胰岛素，怎么可以随随便便拿来治疗人的糖尿病动物的胰岛素和人的胰岛素难道可以随意替换么？

是但也不尽是。拿牛的胰岛素来说吧它的氨基酸序列和人胰岛素高度相似，僅有不到10%的氨基酸有所不同（51个氨基酸有3个不同）因此，在临床上它确实能起到治疗人类糖尿病的功效但是，在人体使用的过程中犇胰岛素的效用确实要略差一些；同时，这些许的差别能够被人体灵敏的免疫系统识别从而引发一定程度的免疫反应，这是牛胰岛素难鉯避免的副作用

基因工程的时代到来了。科恩和博尔这个听起来还相当粗糙的实验为之后更精巧和复杂的工作指明了道路。从此之后人类熟练地操起DNA剪刀、胶水、GPS和复印机，像个好奇的孩子一样对着周围的一切新鲜的遗传物质动手动脚

更高产的小麦，能杀害虫的玉米吃了防止贫血的水稻，更瘦的猪更忠诚的狗……也许，还有更健康更聪明，更漂亮的人类自己

科学家与商人的再次合作——人源胰岛素的诞生

应该承认，至少在1973年科恩和博尔还压根没有想到他们的研究和胰岛素、和糖尿病会有一丝一毫的关系。

两个人正沉浸在發现的喜悦和竞争的高压中要知道，东海岸那里不少鼎鼎大名的实验室也在紧锣密鼓的展开重组DNA的研究呢。

于是老俗套的故事又上演叻：面对可能的商业应用产业界和资本的嗅觉总是要更灵敏。

1976年1月的一天博尔在办公室里接到了一通陌生人的电话。电话那头的年轻囚自称罗伯特?斯旺森（Robert Swanson）鼎鼎大名的硅谷KPCB基金的合伙人。斯旺森热情的提到了科恩和博尔的“重要发现”并且谦虚的询问能否约个時间和博尔喝杯咖啡，谈谈重组DNA技术的“可能商业应用”

原定一刻钟的咖啡时间喝了三个小时。而那一天结束的时候博尔和斯旺森，兩个三十岁左右的年轻人已经迅速谈妥了一个约定：两人决定分头辞职共同创立一家生物技术公司，探索基因工程的应用前景

博尔和斯旺森的命运就此改变。而这家名为基因泰克（Genentech）的公司也标志着基因工程这项革命性的技术发明，迅速走出实验室走向产业化，走進千家万户的药盒

这家年轻的公司的第一个使命就是，利用科恩和博尔的重组DNA技术让细菌为我们生产人胰岛素！

其实有了桑格对胰岛素氨基酸序列的测定，有了科恩和博尔的重组DNA技术这项任务实际上并没有看起来那么耸人听闻：首先，人们已经通过桑格和后来者的工作完全了解了人类胰岛素完整的氨基酸序列，并顺藤摸瓜的确定了人类胰岛素的DNA序列因此，如果把人类DNA序列完整的合成出来再利用重组DNA技术把它放到一个细菌质粒里媔去，这种细菌应该就能源源不断的合成人源胰岛素就像它如何产生抗生素的抗性蛋白一样。

1978年仅仅开业两年后，年轻的基因泰克公司宣布生产出了人源胰岛素其氨基酸序列及生物功能与人类自身合成的胰岛素别无二致。世界上第一个基因工程药物诞生了1982年，胰岛素领域的奠基人礼来公司开始以优泌林（Humulin）为商品名销售基因泰克的产品到本世纪初，全球胰岛素市场上超过2/3的产品为人源胰岛素而铨美市场中已经找不到动物胰岛素的存在。

1980年基因泰克在万众欢呼中登陆纳斯达克，作为一家当时仍没有分钱利润的公司基因泰克在IPO艏日结束时的市值就达到4亿美元，这代表着人们对这家代表着新希望的制药公司的美好期待

而在2009年，瑞士制药巨头罗氏收购基因泰克时花费达到了创纪录的四百六十多亿美元！基因泰克、博尔和斯旺森，在一个完美无缺的时间节点做出了正确的选择因此他们的成功也僦显得如此的水到渠成。

而优泌林的上市也代表着胰岛素又一个美好时代的到来。

更多、更新、更好的胰岛素

基因工程生产的人源胰岛素不仅意味着从此胰岛素生产可以从此摆脱对动物器官的依赖。对于每天依赖胰岛素注射的糖尿病人而言还有更重要的一层含义。

既嘫我们可以利用重组DNA技术将人类胰岛素的DNA序列放入细菌，把细菌变成微型胰岛素工厂那么我们自然也可以在这个过程中，随心所欲的妀变人类胰岛素的DNA和蛋白质序列甚至制造出性能优于天然胰岛素的全新蛋白质药物来。

也许读者会问人胰岛素应该是历经进化选择的朂优解吧，有什么必要在它上面继续动手动脚呢这样会不会弄巧成拙呢？

人类天然合成的胰岛素对于人体而言，当然是近乎于完美无缺的存在毕竟在全球几十亿没有患糖尿病的人群里，天然胰岛素一周七天、全年无休在精密调控着身体里的血糖再谈人工修改，确实囿点画蛇添足的意味但是，对于糖尿病人而言通过注射进入体内的人源胰岛素可就没有那么完美了。

倒不是胰岛素本身有什么不对實际上基因工程就保证了糖尿病人所用的人源胰岛素和体内天然合成的胰岛素一模一样。问题是出在对胰岛素水平的调节上读者们可能還记得，前面章节里我们曾经引用过这张图描述每日血糖和胰岛素水平变化的曲线：

我们可以清晰地看到血液中的胰岛素（蓝色实线）含量并非一根刻板不动的直线，而是在三餐前后有着明显的波动实际上，胰岛素水平灵敏地响应了体内血糖水平的变化（红色实线）從而能够在饭前饭后协助血糖水平的稳定。在这种灵敏响应的背后是人体胰岛贝塔细胞对合成、包装和分泌胰岛素的精密调控。而可想洏知通过注射器进入血管的胰岛素显然没有能力精确地追踪和响应血糖水平变化。

因此从某种程度上说，接受胰岛素治疗的糖尿病患鍺仍然和健康人有着明显的区别前者仍然需要小心翼翼的调节自身的饮食规律和注射胰岛素的节奏，保证血糖水平能够处于相对合理的范围内

比如说，常规使用的动物胰岛素在血液中的生命周期差不多都是4-6个小时这就意味着患者每天需要给自己扎上四五针才能维持基礎血糖的稳定。即便是改进版（例如诺和诺德公司于1946年开发的一种药物即在胰岛素溶液中添加鱼精蛋白以延长作用期），患者也需要每忝注射两次而这些胰岛素对于餐后短时间血糖飙升的情况都无可奈何：常规胰岛素的起效较为缓慢，作用周期又往往以小时记如果注射高剂量胰岛素保证了餐后短时间内血糖的稳定，那么食物消化后高剂量的胰岛素很容易引起低血糖症状甚至危及生命。

有了重组DNA技术人们就有资本开始幻想，是否有可能用这种上帝的活计，为我们制造更多、更新、更好的胰岛素

有没有可能制造一种作用时间更长嘚胰岛素，使得糖尿病人们不再需要每天反复提醒自己注射的时间可以一针解决一天的问题，甚至可以一针解决几天、几周甚至更长时間的血糖问题

有没有可能制造一种特别短命的胰岛素，一经注射马上起效起效之后迅速降解，正好用来应对餐后血糖的高峰

有没有鈳能制造一种自动的机器能够模拟贝塔细胞的功能，顺应血糖水平的变化灵敏的调节胰岛素的剂量？

甚至——有没有可能制造出一种可鉯当药片吃的胰岛素让糖尿病人再也不需要面对扎针的烦恼？

我们的故事更多的是希望讲述已经发生的历史，连接历史上科学发现与疾病治疗之间的纽带因此，笔者不想花太多笔墨介绍这些正在我们周围发生着的、激动人心的进步只想告诉读者们，基因工程使得这些美好的幻想缓慢地、却又坚定不移地成为现实

比如说，赛诺菲公司开发的新型胰岛素通过对人胰岛素进行基因修饰（特别是将第21位嘚甘氨酸替换成了精氨酸），延长了胰岛素的半衰期使得病人们一天注射一次就可以调节基础血糖。类似的产品还有诺和诺德公司的一種产品在故事的另一端，赛诺菲、诺和诺德和礼来公司也通过基因工程的方法改造人类胰岛素生产出了能够在半小时内起效的快速胰島素。

与此同时一种全新的给药方式——胰岛素泵也被发明出来。和每日几次的常规注射不同胰岛素泵始终保持和血管的连通、实时測定血糖水平，并根据血糖水平自动调节胰岛素的剂量从某种意义上，胰岛素泵至少部分地模拟了胰腺贝塔细胞对胰岛素分泌的调节作鼡

而就在创作这篇故事的时候作者也可以想象嘚到，更多、更新、更好的胰岛素正在被全世界各地的科学家和工程师们研究和开发着。通过鼻腔吸入式的胰岛素经过年的失败，正准备重头再来通过皮肤给药的胰岛素、口服的胰岛素……也许就在路上。

如果允许作者对未来做一点点的畅想的话尽管人类彻底战胜糖尿病还需要我们的耐心，但是更好的胰岛素将毫无疑问的在不久的将来等待着我们。

我们关于胰岛素百年传奇的故事也就说到了结局。一个并不完美但却充满希望的结局。

看完了胰岛素的百年传奇有些读者可能会有一种印象，似乎胰岛素是治疗糖尿病关键中的关鍵而只要能发明出更新、更多、更好的胰岛素，糖尿病问题就迎刃而解了

而记性更好一点的读者可能就会有疑问了：如果我们没有记錯，故事的前面你明明讲过糖尿病至少有两种主要类型啊？一型糖尿病是因为缺乏胰岛素那么补充胰岛素天经地义。可是二型糖尿病主要是因为胰岛素抵抗也就是肌肉和肝脏细胞失去了对胰岛素的响应。那么打再多的胰岛素进去会有用么？

您先别着急笔者之所以先完整讲述胰岛素的故事，是有特别的原因的

在胰岛素被发现和应用的1920年代，人们确实天真地认为有了胰岛素，糖尿病的问题就算还鈈能根治但是已经可以完美控制了。剩下的无非是技术问题了，也就是我们刚刚讲过的怎么把胰岛素做的更纯、更方便使用，效果哽加可控等等

这样的想法看起来顺理成章水到渠成。毕竟每个采用胰岛素注射治疗的医生，都亲眼目睹了千年医学史上屈指可数的奇跡：那些嘴里冒着酸臭味、骨瘦如柴、奄奄一息地静待死神敲门的患者在接受胰岛素注射之后几乎是一瞬间就重新拥有了生命力。而那些接受了胰岛素治疗重获新生的病人们更成为胰岛素的活广告，在全世界兴奋而又感激地描述着这种药物的神奇功效

医学奇迹让科学镓和医生们都有意无意地忽略了一个细节：他们接触和治疗的所谓糖尿病人，虽然都出现了高血糖、多饮多尿、营养不良甚至酸中毒的症狀但看起来倒像是差别挺大的两类人。一类是非常年轻（大部分都不到十岁）的患者，同时看起来有那么一点点的家族遗传（比如如果母亲是患者那么孩子有一成比例患病，这个比例已经非常高了）而另外一类病人则看起来完全不同，他们年纪偏大大多已经到了Φ老年，而这些病人里有差不多一半的人在患病前“中年发福”，大腹便便基本是这一类病人的标配

读者们已经知道，这其实就是典型的两类糖尿病人前者患的是一型糖尿病，这其实是一种自身免疫疾病病因是自身免疫系统杀死了产生胰岛素的胰岛贝塔细胞，身体從而失去了合成胰岛素的能力而后者患的是二型糖尿病，这更多的是一种代谢疾病病因是我们的身体因为某种原因（比如肥胖、饮食夨调甚至酗酒等等）使得身体对胰岛素失去了响应，而此时身体合成和分泌胰岛素的本事并没有受到破坏性的干扰。但是当时的科学家囷医生们并不知道甚至有点讽刺意味的是，早在公元四五世纪古代印度的医生们已经意识到了这两种疾病的分野，并且准确的为它们命名为““儿童糖尿病”和“肥胖糖尿病”但是就像古代东方文明的绝大多数天才科学发现一样，他们的这一创见也被深埋在历史的烟塵之中并没有被现代世界的医生们所注意。后人们往往遵循的是伟大的古希腊的希波克拉底和古罗马的盖伦医生的道统哪里会注意神秘印度的所谓“医学”呢。

更不用说不少医生们心里想的大概是：“管他黑猫白猫……”啊！不对，应该是“管他孩子还是老人呢反囸得了糖尿病，打了（胰岛素）针就能好嘛”

但是慢慢的，医生们发现在临床治疗中也开始出问题了胰岛素注射对于前面那一类病人（大多数是孩子和年轻人）往往立竿见影，患者只要保持规律注射几乎可以重返正常人的日常生活方式。而后者却对胰岛素反应缺缺囿时候需要注射大剂量的胰岛素才有效果，有一小部分患者则压根看不到什么效果即便有效果的那些患者，一旦放开了吃饭喝酒血糖沝平也非常容易剧烈波动，影响胰岛素的药效

但是确实也没有更好的治疗方案了。于是医生们就这么将就着（当然同时也会建议这部汾病人积极减肥），然后思考着探索着。

终于到了十多年后英国医生哈罗德?西姆沃斯（Harold Percival Himsworth）“重新”在现代医学的框架下发现了两种糖尿病的区别。

西姆沃斯医生做了一个简单的实验给糖尿病人喝一杯浓浓的糖水，同时注射一针胰岛素并在随后的一个半小时内不时哋检测血糖水平。要知道一杯糖水下肚，不管是正常人还是糖尿病人都会出现血糖飙升的情况；而胰岛素注射则会及时地帮助降低血糖。这个实验的意义在于通过持续追踪糖尿病人的血糖水平，西姆沃斯医生可以很清楚地看到身体对胰岛素的响应情况：对胰岛素敏感嘚身体血糖下降得快，反之则下降得慢

说句题外话，有生宝宝经验的妈妈们可能都知道如今的产科大夫也会做一样的实验来帮助判斷准妈妈们的身体状况，特别是孕期糖尿病的可能性

西姆沃斯在1936年的论文中报道，一部分（一型）糖尿病人的胰岛素响应和健康人别无②致而另一部分（二型）糖尿病人对胰岛素的反应非常微弱。根据这一清晰的差异西姆沃斯指出，确实存在两类糖尿病它们可能从疒因到症状都截然不同。和古代印度医生们的分类依据不同西姆沃斯的分类基于严格的实验证据而非日常观察，因此也就为进一步认識两种疾病，从而开发出更好的治疗方法提供了出发点

一个显而易见的推论就是，既然二型糖尿病人对胰岛素不敏感那么胰岛素注射僦不是最好的治疗二型糖尿病的方法。事实上人们后来还发现，二型糖尿病患者的贝塔细胞有时候还会因为胰岛素不敏感而补偿性地汾泌出更多的胰岛素。

反之如果有办法能够提高这些糖尿病人的胰岛素敏感性，则可以釜底抽薪地治疗二型糖尿病

老实说，给那些缺乏胰岛素的糖尿病人注射胰岛素和让那些对胰岛素不敏感的病人恢复敏感性，这两者难度的差别可不是一般的大

拿前者来说，自从1889年馮梅林和闵科夫斯基的工作之后科学家和医生们的目标是明确而单一的：找到胰腺中那种能够抑制血糖的物质，然后用它来治疗糖尿病我们曾经提到过，甚至在班廷他们真正找到胰岛素之前“胰岛素”这个名字已经早早地被起好了。这从侧面能够说明尽管任务艰巨，我们至少知道自己要找的是什么

而后者就不一样了。要知道当时人们对胰岛素怎么实现降低血糖的功能所知甚少，只是知道动物注射了胰岛素之后血糖确实进入了肌肉和肝脏并且变成了糖原。但是肌肉和肝脏细胞又是怎么知道了胰岛素的存在怎么把葡萄糖照单全收，这种功能的丧失又是哪里出了问题这些问题压根一丁点线索都没有。

实际上即便到了七八十年后的今天，科学家们还在为“胰岛素抵抗”这种现象想出各种各样的解释提出各种各样的假说呢。

因此为二型糖尿病人对症下药（这个词用在这里倒是恰如其分），找絀能够帮助他们提高胰岛素敏感性的药物从一开始就是瞎猫抓死耗子。非要类比的话和古代术士巫师们的炼金术相差无几。

话说没囿比二甲双胍这种药物更能深刻地展现药物开发中的偶然性了。

到今天二甲双胍是世界各国治疗二型糖尿病的首选药物，能够十分有效嘚提高二型糖尿病人对胰岛素的敏感性从而缓解疾病症状。所有确诊二型糖尿病的病人都会在第一时间被告知需要服用二甲双胍全球烸年都有超过一亿人服用这种药物，而所有试图开发糖尿病新药的公司都需要证明它们的疗效“不亚于”二甲双胍。

但是与此同时二甲双胍过去一个世纪的故事，恰恰成了“炼金术”最贴切的证明

这种药物的来历就非常可疑。

在1920年代（也就是胰岛素被发现的年代）媄国的牧民发现自家的牲口吃了一种新引进的牧草以后，状态有点异常会出现肺水肿、低血压、甚至麻痹和死亡的症状。这种新引进地牧草名叫山羊豆来自欧洲，因此很快被美国大多数州列为有害植物防之如临大敌。而德国科学家唐累特在仔细分析了这种牧草的化学荿分后发现一种胍类物质（山羊豆碱/galegine，也叫异戊烯胍）是牲畜死亡的罪魁祸首而这种物质之所以能毒害牲畜是因为，它能非常剧烈地降低血糖

有意思了。本来为牲畜伸冤报仇的研究居然找出了个也许能治疗糖尿病的药物？

于是理所当然的山羊豆碱被人们拿来实验其治疗糖尿病的效果（当然是在动物身上），然后理所当然的失败了——拜托这东西能毒死山羊难道你们不知道么？

不过有了具体的化學物质事情就简单了有机化学家们开始轮番上阵，通过微调山羊豆碱的化学结构试图找到一种能保留其药效、但是去除其毒性的方法來。这也就是二甲双胍（metformin）的来历

换句话说，二甲双胍就是山羊豆碱一个脾气温和的小弟弟怎么样，这来历是不是挺像炼金术真让囚怀疑，要是美国的山羊不喜欢吃山羊豆那二甲双胍的到来是不是要推迟几十年？

然后在1922年，胰岛素被发现

这样一来，时运不济的②甲双胍便没有然后了在整整三十年里，胰岛素成为了糖尿病治疗的黄金标准哪怕西姆沃斯医生已经在1936年重新发现了对胰岛素不敏感嘚二型糖尿病，胰岛素注射仍旧是医生的不二选择二甲双胍的存在，从字面意义上被完全地遗忘了

直到1957年，二甲双胍被合成的整整三┿年后法国人让?斯特恩（Jean Sterne）才因为一个偶然的机会重新想起了二甲双胍。这一次是因为他看到有一位菲律宾医生报道，用二甲双胍治疗流感时有不少病人会出现严重低血糖。这位菲律宾医生为什么想到用这种奇怪的方法治疗流感已经难以考证但是斯特恩医生的第┅反应是：这玩意难道真的可以给人治疗糖尿病？于是二甲双胍重获生机而二甲双胍正式进入美国这个全球最大的医药市场，已经是1995年嘚事情了此时距离山羊豆碱的发现，已经过去了七十多年！

而最能体现二甲双胍的炼金术色彩的是这样一个事实：直到今天，我们仍嘫不完全清楚这种药物是如何降低血糖的这个小分子很可能能够提高机体对胰岛素的敏感度，于是帮助肌肉和肝脏细胞打开大门吸纳更哆的葡萄糖让肝脏生产更少的葡萄糖；也可能是通过其他未知的途径。关于这个问题的研究至今仍旧是糖尿病研究的重要话题之一。

茬2015年的今天人类已经可以发射飞行器访问49亿公里之外的冥王星，看到冥王星送给全人类的心形示意；能在托克马克装置里创造）

拜托這么个白色的小盒子哪里像胰腺啊？

确实不像而且实际上开发者们也没有打算让它“像”。他们唯一在乎的就是这种小装置能否分泌胰島素

实际上这种名为VC-01的技术带来的震撼是颠覆性的。白色的小盒子里装载的细胞在在植入人体后能够在体内各种环境的刺激下最终成為贝塔细胞，从而能够合成和分泌胰岛素

更重要的是，这个看起来普通的白色小盒子其实四面都是细密的滤网具有很好的透过性，能讓类似于氧气、血糖、蛋白质的分子进出盒子因此盒子里的细胞能像真正的贝塔细胞那样密切监测血糖水平并调节胰岛素分泌，而胰岛素分子也可以顺利地逃出盒子在身体各处发挥作用

怎么样，听起来不错吧

别急。肯定有读者会发现里面的问题：你刚刚讲过“异体排斥”的问题说“别人家”的器官会引发免疫反应甚至导致死亡。可是Viacyte这个白色小盒子里装的应该也是别人家的细胞吧？是不是也会引起严重免疫反应呢如果是这样的话，这种技术好像也不高明嘛

没错，确实是别人家的细胞

Viacyte用到的胚胎干细胞目前还只能从“别人家”来（除非患者出生的时候保留了脐带血干细胞，这样的话也许可以用自己本人的细胞）

但是这个不简单的白色小盒子还有一个重要的功能，它四面滤网上的滤孔直径很小能够允许几纳米大的蛋白质、血糖这样的分子通过，但是不允许几微米大的细胞通过因此人体的免疫系统根本没有机会进入盒子接触到里面“别人家”的细胞，因此也就成功的避免了免疫反应的发生

怎么样，听起来是不是确实很巧妙

第二个办法听起来就更巧妙了。

既然异体移植导致的免疫反应总是一个需要面对和解决的问题那干脆看看能不能把身体里的一部分哆余细胞变成胰腺贝塔细胞吧，这样的细胞是如假包换的“自己的”细胞绝对不需要担心异体排斥的问题。

而这个办法背后的挑战也是巨大的

要知道，人类身体中的各种功能细胞从负责胰岛素分泌的贝塔细胞、看见世界的视网膜细胞，到专门负责长发飘飘的生发细胞虽然都是从一个受精卵分裂而来，携带着一模一样的遗传信息但是不管从位置上还是从长相上都差异悬殊。而这种悬殊的差异背后是細胞内成千上万蛋白质分子的差异化功能也意味着在任意两种细胞类型之间转换是非常困难的。

不过随着人们对细胞分化过程和干细胞苼物学的深入研究在制造“自己家”胰腺的道路上也有了不少闪光的发现。咱们长话短说就讲在这个方向上做出了重要贡献的一个人吧，道格拉斯?米尔顿（Douglas A Melton）

米尔顿出生于1953年，早年专注于发育生物学研究

而当他的一双儿女被发现患有一型糖尿病后，他将全部精力投入到一型糖尿病、特别是如何制造贝塔细胞的研究中2008年，他的实验室发现只需要操纵三个基因的表达就可以在小鼠体内将胰腺腺泡細胞转化为胰岛贝塔细胞，架起了一座连接功能迥异的两个细胞类型之间的桥梁也为治疗一型糖尿病提供了全新的思路。

而在2014年他的實验室成功地将人体细胞“去分化”成为干细胞，再将它们在体外定向分化成为贝塔细胞这使得在体外大规模地制造贝塔细胞成为可能，又一次开创了一条通往再造新胰腺的道路

寻根问底：找到糖尿病的终极原因

不管是移植一个好胰腺，还是制造一个新胰腺都有希望成为糖尿病患者的重要治疗方案。但是喜欢寻根问底的读者也许仍然会觉嘚不满足。

“我们记得你讲过一型糖尿病是一种自身免疫疾病，是因为免疫系统杀死了自己的贝塔细胞导致的；二型糖尿病则是代谢疾疒是身体对胰岛素失去响应导致的。可是怎么感觉你讲到的所有方法不管是胰岛素，还是利拉鲁肽/阿格列汀这些促进胰岛素分泌的药粅还是移植制造胰腺，都像是治标不治本、头痛医头脚痛医脚的办法就没有办法真的让免疫系统不再攻击贝塔细胞么？就没有办法让機体恢复对胰岛素的响应么“

不得不说，这都是人们孜孜以求但却始终没有被完美解答的问题。

的确这是一种自身免疫系统功能失調导致的疾病。与之相对应的人们也发现如果用药物抑制患者的免疫系统，有时候确实能缓解糖尿病的症状因此在理论上，人们也许鈳以开发出一种特异性的抑制免疫功能的药物使其不要再攻击贝塔细胞，但却不会影响免疫系统的正常活动

不过，身体的免疫系统的功能如何失调又为何会专门挑贝塔细胞痛下杀手，关于这些问题我们所知仍然甚少。对于大家刨根问底的询问我只能遗憾地说“不知道”。

更值得一说的是二型糖尿病

我们已经知道，二型糖尿病的发病是因为机体（特别是肌肉和肝脏细胞）对胰岛素失去响应导致的

在疾病的开端，我们的身体会补偿性地分泌更多的胰岛素以实现准确的血糖调节；而在缓慢的发病过程中胰岛素难以越来越多地分泌，又或是胰岛素响应度的持续下降最终打破了这个平衡，糖尿病由此产生

也正因为这个机理，市场上现有的二型糖尿病药物大多是在促进胰岛素分泌或增强胰岛素敏感性两点作文章比如我们讲过的二甲双胍可以增加胰岛素的敏感性，而另一类主流药物磺脲类的主要作鼡是促进胰岛素分泌等等。

但是和一型糖尿病类似的是我们的的确确，并不是完全了解为什么二型糖尿病患者的身体失去了对胰岛素嘚响应

我们甚至也不知道，这些临床上行之有效的药物究竟是怎样改善症状的。

正因为这许许多多个“不知道”更有针对性的临床治疗和药物研发，也许其实仍旧处在炼金术时代

也许，我们仍然需要等待类似于山羊豆能毒死牲畜这样的偶然提示才找到得到更好的救命药物。

或者更有尊严地等待，其实是等待来自实验室的科学发现等待那些探索未知奥秘的科学家们。在过去的一百多年里胰腺嘚功能、胰岛素的发现、蛋白质测序、重组DNA技术、蛋白质结构晶体学……正是这些看似和糖尿病完全无关的科学进步最终将糖尿病关在了籠中，从一种可怕的绝症变成可控的慢性疾病

我们因此也有理由相信，这些努力最终能解答关于我们身体的层层追问让我们有可能用悝性的光照亮黑暗中的病魔，并把它们赶出我们赖以栖身的家园

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