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中药药剂学补充材料
中药药剂学补充材料1.概述：1.1中药药剂学的概念和性质： ⑴概念: 主要区别：以中医药理论为指导 ① 中药 药剂学 ( Pharmaceutics of traditional Chinese medicine 以中医药理论为指导，运用 )：现代科学技术， 研究 中药 药物剂型、药物传递系统 的配制理论、制备工艺、质量控制和临床合理应 用等内容的一门综合性应用技术学科。 ②药剂学研究的核心内容： 将原料药物(化学药、 中药和生物技术药物)制备成适用于疾病的治疗、 预防或诊断的医药品(medicines, dugs)。药剂学的宗旨： 是制备安全、有 效、稳定、使用方便的药物制剂。③剂型(dosage form)的定义及意 义： ? 定义：将药物(原料药)制成适 合于临床患者应用的形式，是 医药品的不同“形态”。 ? 意义：医药品以剂型形式上市。剂型 (桥梁)?传统的剂型：仅为药物的体外形式和载体； ? 药物传递系统(Drug Delivery System, DDS) ：不仅是体外的形式和载体，也 是体内的载体，将药物传递至靶器官 释放，以达到减少用药剂量，降低毒 副作用，最大限度地发挥药效的用药 目的。中药中医? 药用高分子材料学(Polymersin pharmaceutics)：介绍（中 药）药剂学的剂型中使用的 高分子材料的结构、制备、 物理化学特征以及其功能与 应用。⑵（中药）药剂学的性质： 工艺学性质 综合性 密切联系临 床医疗实践制剂加工制造、生 产技术、制备理论、 质量要求，生产机 械、设备的研制、 使用和保养。 与中药的临床应 用密切相关：中 药的临床药效、 毒副作用、合理 用药等。1.2中药药剂学的任务：(P2)⑴学习、继承与提高中医药中药剂学理 论与技术：①发扬传统剂型的特点：如内病外治理论、 穴位给药。 ②发掘传统剂型的新应用，吸收和应用现 代科学技术，加速中药药剂的现代化： ?袋泡剂：既有汤剂作用快，又改变服用不 便。 ?黑膏药：仅凭外观检测，用透皮吸收理论 研究提高质量。⑵ 研究中药药剂学的基本理论：除制剂 的成型、质控和应用等，应考虑中药 的提取、分离等关键问题。 ⑶研究、开发中药新剂型：中药现代化、走向世界重要的内容。⑷研究、开发中药制剂新辅料：注意中药制剂辅料特点，加强中药综合利用。 ? 药辅合一：如提取物浸膏； ? 将辅料作为处方中一味药使用：如蜂蜜。⑸研究、开发中药制剂生产的新机械、 新设备：除剂型的成型机械还有中药提取、精制、浓缩、干燥等设 备。 ⑹中药制剂新技术的研究：如超细粉 碎技术、超临界萃取、包合等技 术。1.4中药药剂学的重点：是探讨以中药为原料加工制成适宜的剂型，以及合理用药等的有关技术 和理论。1.5剂型的重要性：任何一种高效制剂的研制成功主要取决于两个因素。因素原料药物药物剂型⑴祖国医学对剂型的阐述：? 梁代的陶弘景在《本草经集注》指出：“…又疾有宜服丸者，宜服散者，宜服汤者，宜服酒 者，宜服膏者，亦兼参用所病之源，以为其制 耳。” ? 东汉的《神农本草经》指出：“药性有宜丸者， 亦散者，宜水煎者，宜酒渍者，宜煎膏者，宜 有一物兼宜者，宜有不可入汤酒者，并随药性， 不得违越。”⑵现代药剂学有关剂型重要性的论述：① 可改变药物的作用性质： 行气宽中、消食化痰 煎剂 升压、抗休克 ②可调节药物的作用速度：枳实注射剂如注射剂的作用比片剂、硬膏剂的快。 ③可降低或消除药物的毒副作用：如芸香油：治咳喘，成分胡椒酮 C片剂：肠胃刺激性大且疗效不佳； C气雾剂：疗效发挥快且副作用小。 ④某些剂型具有定向作用： 如脂质体。⑤可直接影响药物的疗效：如全身作用口服片剂的疗效不如注射剂。⑥可增加经济效益，保护资源，利于环保：C药物制剂：由原料药加工成制剂，经济效益要比原料药提高很多倍； C西药：制剂生产比原料药的合成污染小； C中药：将原药材制成制剂出售，才是对中药资源 的最好的利用，也利于其保护。 C如抗癌药紫杉醇，是从植物红豆杉中提取，欧 美随处可见，但大量从第三世界国家进口。1.7制剂设计的基本原则：? 安全性(safety)：药物剂型设计应能提高药物的安全性，降低刺激性或毒副作用。 ? 有效性(effectiveness)：剂型设计应增强药物的有 效性，至少不能减弱药效； ? 可控性(controllability)：设计必须做到质量可控； ? 稳定性(stability)：设计应使药物具足够稳定性； ? 顺应性(comliance)：所设计药物的给药途径和剂 型应为病人乐意接受，包括制剂的使用方法、外 观、大小、形状、色泽、嗅味等。 ? 还应考虑低成本，制备工艺简单等。1.10辅料在药物剂型中的作用：⑴辅料(Necessities, excipients, additives and bases)：制剂中除主药(活性成分) 外所加的 物质。 ⑵作用： ①是制剂存在的物质基础：制剂依赖辅料 而存在。 ②使制剂制备过程顺利进行。 ③增强主药的稳定性。 ④调节药物的作用或改善生理要求：向需 要方向发展如靶向等，生理需求如矫味 剂等。⑤可降低药物毒副作用： 如抗癌药物毒 性大，用磷脂制成脂质体。 ⑥改变用药对象的生物因素，向有利于 用药目的的方向发展：如经皮吸收制 剂中加入透皮吸收促进剂。 ⑦可控制主药的释放速度：如增溶剂、 助溶剂。 ⑧新辅料的开发和应用是不断改进和提 高制剂质量的关键：如片剂中加入新 型高效的辅料HPMC等加速主药溶出。⑶药用辅料在中药制剂中的作用：中药制剂是在中医药理论指导 下应用和发展，因此，其辅料与 化学药辅料的作用有所不同。 中药制剂用辅料不仅具辅料 一般作用的同时，还被赋予了的 中医药理论含义，在中医药理论 指导下的运用，具有了特殊性。①中药辅料可调和处方中各药药性，增强 制剂的药效或降低或消除毒副作用； ②中药辅料对处方中各药味具有协同作用， 甚至有些辅料自身就有药效活性； ③中药材中许多成分具有辅料的作用； ④一些传统的中药剂型所采用的辅料和制 剂方法，使其能达到现代剂型实现的效果， 但又有别于现代制剂，具有其特殊性。银翘袋泡剂功效：辛凉解表、清热解毒； 服法：服用前用开水冲泡，“香气大出即 服”，溶出速度快，服用更方便。 开水的作用： ? 既起到浸出溶剂的作用，浸出有效成分； ? 又可使解表成分挥发油随水蒸气挥发， 行解表之功效，助清热解毒之药效。? D二母宁咳丸”：蜂蜜既是赋形剂，又是与方中有 协同疗效的物质。 ? 滑石粉：在西药辅料仅是 润滑剂，而中医中确是一 味药，且寒性证不可用。白芨胶： ①成膜材料； ②助悬剂； ③乳化剂。中药制剂中的糊丸、蜡丸粘合剂：采用米糊、面糊、蜂蜡 特点：难以崩解，释药极慢，适于毒 性、刺激性极强或要求在肠道发挥作 用或治疗慢性疾病的药物。 与现代缓释制剂原理相似，其中 所采用的辅料米糊、面糊、蜂蜡为骨 架材料。⑵制剂技术经典发展过程：? 前制剂时代：完全不考虑制剂的生物等效性， ?只检验含有标示量成分即可。 第一制剂时代：传统制剂如片剂、注射剂等， 对制剂的崩解引起了重视，约1960年前。 第二制剂时代：缓释制剂或肠溶制剂，对药物 的释放进行研究，第一代DDS。 第三制剂时代： 控释、靶向制剂，第二代 DDS ，对药物的释放进行精密控制。 第四制剂时代：智能给药系统由体内反馈情报 靶向于细胞水平的给药系统，为第三代DDS 。? ??4.GAP、GMP、GLP、GCP、GSP: 4.1中药材生产质量管理规范(Good agriculture practice，GAP)⑴定义：指在中药材生产过程中，用科学、合理、规 范化的条件和方法来保证生产优良中药材的一整套科 学管理方法。 ⑵内容：对中药材产地生态环境、中药材种质和繁殖 材料、栽培与养殖管理、采收与粗加工、包装、运输 与贮藏、中药材质量管理、中药材生产人员与设备、 文件管理等问题作了明确而详细的规定。同时要求中 药材生产企业设立质量管理部门，负责中药材生产全 过程的监督管理和质量监控。 ⑶目的：规范中药材生产，保证中药材质量，促进中 药标准化、现代化。4.5医药商品质量管理规范（Good Supply Practice, GSP （药品）良好供应规范)：⑴宗旨：旨在保证流通环节的药品质量。 ⑵意义：药品在流通、批发过程中可能出现许 多的问题。在药品流通环节必须有一套严格 的程序来管理药品质量，以杜绝流通环节可 能出现的问题，保持药品的安全性、有效性 和稳定性。 ⑶《GSP实施指南》： ①总则;②人员;③设施与设备;④计划与采购; ⑤商品质量;⑥储存与养护;⑦销售;⑧运输与售 后服务;⑨综合性质量管理;附件。5.参考书目： ? 崔福德主编《药剂学》第六版 ? 韩丽主编《实用中药制剂新技术》 ? 元英进等主编《中药现代化生产关键技术》 ? 谢秀琼主编《现代中药制剂新技术》 ? 平其能主编《现代药剂学》 ? 陆彬主编《药物新剂型与新技术》 ? 贾伟、高文远主编《药物控释新剂型》 ? 蔡宝昌主编《中药制剂前处理新技术与新设备》 ? 赵浩如主编，《现代中药制剂新技术》 ? [美]李宵凌等编，《控释药物传递系统的设计》6.专业杂志：?中文： ?杂志：中成药、中药材、中草药、中国药学杂志、药学学报、国外医学药学分册、 国外医药合成药生化药制剂分册、药学进展、 中国医药工业杂志、中国医院药学杂志、 现代应用药学杂志、西北药学杂志、中药 新药与临床药理等。 ?学报：中国药科大学学报、沈阳药科大学 学报、华西医科大学学报、南京中医药大 学学报等。?外文：?Drug Development and IndustrialPharmacy ?Journal of Pharmaceutical Science ?Journal of Controlled Release ?Pharmaceutical Research ?International Journal of Pharmaceutics1.粉碎： (p59)1.1定义：借助机械力或其他方法将大块固体物质 破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。 1.2目的： ? 增加药物的表面积，促进溶解与吸收，提高 生物利用度； ? 便于药材的干燥、储存、调剂和服用； ? 利于各成分的混合均匀； ? 提高固体药物在液体、半固体、气体中的分 散度； ? 加速药材中有效成分的浸出； ? 为制备多种剂型奠定基础，如混悬剂等。2.基本原理： 2.1粉碎过程：依靠外加机械力的作用破坏物质 分子间的内聚力来实现的。 2.2基本作用力：剪切力、压缩力、研磨力、冲 击（包括锤击与捣碎）、弯曲力和锉削。 2.3作用力的适应性： ? 脆性物质：冲击、压碎和研磨； ? 纤维状物料：剪切； ? 羚羊角：锉削； ? 粗碎：冲击力和压缩力为主； ? 细碎：剪切力、研磨力为主； ? 要求粉碎产物能自由流动的粉碎：研磨法。2.2单独与混合粉碎：?混合粉碎：?作用：粉碎时，一种药物掺入另一种药物之间，使分子内聚力减小，表面能降低而减少粉末的再结聚； ?串料：粘性药物与粉性药物混合粉碎，降低粘性，如 熟地麦冬等。 ?串油：富含油脂的药材与其他药粉混合后粉碎，药粉 将油吸收，防止其粘附。?蒸罐：粉碎前蒸熟、干燥再粉碎。?药材：新鲜动物药，如鹿肉等，植物药，如地黄等。 ?目的：经蒸熟、干燥便于粉碎；增加温补功效如地黄。?单独粉碎： ?氧化性、还原性药物：否则可引起爆炸。 ?贵重细料药及刺激性药物：减少损耗和便于劳保如牛 黄、蟾蜍等。 ?含毒性药物：如马钱子、雄黄等。 ?有些粗料药：含大量胶树脂，湿热季节难以粉碎，在 冬春季单独粉碎如乳香、没药等。3.粉碎方法：3.1干法粉碎：药材经干燥后再粉碎。 3.2湿法粉碎： ?方法：加入适量水或其他液体一起研磨粉碎。 C加入少量水：俗称“打潮”，如麝香； C水飞法：加入适量水粉碎，如朱砂、珍珠等。 ?目的：粉碎的更细腻，刺激性或有毒药材，避免药 粉飞扬。3.3低温粉碎技术?概念：利用物质冷冻至脆化点或玻璃体温度之下，成脆性状态，用机械粉碎的方法。 ?原理： o 低温脆性：一般非金属随温度降低，塑性与 韧性降低，呈现脆性。 o 玻璃化温度：此温度下，物料表现出类似玻 璃性质的温度。 o 低温粉碎：当低于此温度时，脆性增加同时 快速降温使物料不均匀收缩而产生内应力， 引起破裂和龟裂，极易粉碎成细粉。?特点：?低温粉碎适宜药物：C 常温下难以粉碎,软化点、熔点低及热 可塑性物料, 如树脂; C 受热易变质的热敏性物质如血液制品、 蛋白质类等； C 易燃、易爆物品； C 含芳香性、挥发性成分药材； ?低温下细菌繁殖受抑制，避免污染； ?低温下物料极易粉碎成细粉。3.4超微粉工程技术 ? 概述： ? 超细粉体分级：? ? ? ?微米级：大于1μm的粉体； 亚微米级： 0.1~1μm粉体； 纳米级：1~100nm粉体； 细胞级粉碎：以打破药材细胞壁为目的的粉碎作业。? 微粉中药的特点： ? 增强药效，提高药物的生物利用度； ? 提高制剂质量，保留中药属性，体现中医辩证施治、整体治疗的特点，促进中药剂型多样化； ? 降低服用量，节省中药资源； ? 改善环境卫生，提高微粉卫生学质量。?微粉化技术：? 大块固体粉碎：以机械粉碎为主； ? 分子或离子聚集：以物理化学方法为主。?机械粉碎法： ? 设备：机械冲击式粉碎机、球磨机、振动磨、搅拌磨、气流粉碎机、雷蒙磨、高压辊式磨机、超细粉碎机组 等。 ?物理化学法： ? 适应性：粘性大、高温分解、含水高的药物；加工量 少，需极细化的药物。 ? 方法：快速冻干法、喷雾干燥法、微粒结晶法、溶剂 化物法、固体分散法、超临界流体技术法等。各种粉碎机的性能比较类型 球磨机 作用力 磨碎、冲击 粉碎后的粒 度(μm) 3~200 适应物料 可研磨性物料滚压机冲击式粉碎 机 胶体磨 气流粉碎机 振动磨压缩、剪切 冲击磨碎 撞击、研磨 高频率冲击、 磨碎及剪切20~200 4~3252~50 1~30 ＜2软性粉体 大部分医药品软性纤维素 中硬度物质 脆、中硬度物 质各类化学成分的溶解性简表成 分 类 别水 溶 性 成 分 水溶性有机酸 甙、鞣质、生物碱盐 单糖、低聚糖、氨基酸 粘液质、树胶 蛋白质、酶溶解性 水 乙醇 乙醚、氯仿备 注多羟基酸在醚、氯仿中几乎 不溶+ + + + + ± + － + －－ ＋ － ＋ － ＋ － ＋ － － － － － － ± ±+或±－－部分强心甙在氯仿中略溶－ － ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ －醇溶性蛋白能溶于50~ 80%乙醇,在热水中凝固 麻黄碱、咖啡因、小檗碱 等可溶于水脂 溶 性 成 分挥发油 生物碱盐基、非水溶性有 机酸 甙元树脂、油树脂 脂溶性色素 油脂、蜡 橡胶热时可溶于乙醇，蓖麻油、 巴豆油可溶于冷乙醇 淀粉在热水中则糊化而溶 解其 淀粉、纤维素 他 无机成分［注］ 1.一般酚类、醇类、醛类、醌类、甾类、萜类及多数 烃类的溶解性与甙元一致。 2. D＋”为可溶；“－”为不溶；“±‖为难溶或部分 可溶。 不同浓度乙醇的溶解性乙醇的浓度 90%以上 50%~70% 50%以下 溶解的物质 挥发油、有机酸、树脂、叶绿素等 生物碱及其盐、甙类等 苦味质、蒽醌及其衍生物、鞣质、皂 甙 ，如人参皂甙不同酒类的含醇量及含糖量酒 类 蒸 茅台酒二锅头、汾酒、 西凤酒 馏 白兰地含醇量v/v(g/g)53%(45%) 65%(57%) 45%~55% 15%(12.1%) 14.1%(11.6%) 46%(38.7%) 15%(12.1%) 11%(8.7) 2~5%含糖量(g/ml)元红酒 酒 酿 红葡萄酒(甜型) 造 竹叶青(甜型) 苹果酒(甜型)12.1% 10% 13% 6% 麦芽糖化度酒 大香槟(半甜型) 啤 酒②水源： ?自来水：漂白粉――活性氯具氧化性；凝聚 剂―― Al ?3影响健康 Fe?3具氧化性；硬度(含 , ?2 等)影响浸出率，形成水垢，影响澄明度。 Mg ?2 Ca ?井水、矿泉水：含矿物质较多。 ?蒸馏水：硬度低，不含有效氯，但成本高。 ?去离子水：无机离子含量低，但有些有机物 较高，成本低，最适合浸出用溶剂。3.浸出辅助剂： 3.1定义：针对浸出成分的性质，在浸出溶剂中为 提高浸出效果加入的物质。 3.2目的： ⑴增加浸出效能：表面活性剂――增加浸出溶剂 对药材的浸润及有效成分的溶解度。如阳离子 型表活剂有助于生物碱的浸出。 ⑵增加溶解度：酸碱能增加生物碱、有机酸的溶 解度；甘油为鞣质的良好溶剂。 ⑶增加制剂的稳定性：甘油可防止鞣质的沉淀； 稍过量的氨液可防止远志中的酸性皂甙水解。 ⑷除去或减少杂质：碱和乙醇可使鞣质成鞣酸盐 而析出。4.2影响浸提的因素：⑴药材方面：①药材的组织构造：质地、膨胀性及极性等构 造。 ②有效成分的理化性质：溶解度及稳定性等。 ③药材的粉碎：粒度小，扩散加快。但 应适当 如 ? 过细：吸附增加，使扩散受影响；杂质易浸 出，给操作带来困难。 ? 过粗：影响浸出。 ? 粉碎程度应依据：浸提所采用溶剂、方法和 药材性质。槟榔生物碱浸出量与粉碎度的关系(水煎煮) 粉 号 粗 二号 三号 四号 细 五号 生物碱提取情况 相当于三号粉的50% 煎出量较完全 相当于三号粉的煎出量 相当于三号粉的煎出量⑵溶剂方面：①溶剂性质：用量、极性、表面张力、粘度等。 ②溶剂PH值； ③浸提辅助剂：如潜溶剂、表面活性剂的应用。⑶浸提方法与工艺、条件的选择：①浸提方法的选择： ? 以创造最大浓度梯度为基础：增加药材与溶剂相对运动速度，使置换加快，利于浸出。 如渗漉法浸出效率较浸渍法大。 ? 采用新技术、新工艺：强化浸提工艺、多级 浸出等。②时间： 应适当 ? 达浸提平衡之前：浸提量与时间成正比。 ? 达浸提平衡之后：时间长已无意义。 ? 时间过长：成分易破坏，如甙类水解；杂质浸出也多；水为溶剂，易染菌。③温度： 应适当 ? 温度升高：扩散系数加大；使细胞蛋白质凝固、酶破坏，利于制剂稳定； ? 沸腾状态时：固液两相相对运动较高，利于浸 出。 ? 但温度增加：有效成分易破坏，杂质也多。④压力： ? 利于增加浸润过程速度：使药材内更快充满溶剂，使组织细胞壁破坏，加快扩散。 ? 对组织内已充满溶剂及组织疏松、易润湿药材： 影响不显著。⑶方法药材+水 药材量的(粉碎) 5~8倍 浸泡30~60′ 煎煮2~3次煎液(汤剂)口服液、糖浆剂含糖:10~15% 65%g/ml 精制、浓缩 加糖 浓 精制、浓缩、干燥 缩浓缩1:1~4供制散剂、 胶囊剂、颗 或粉碎、制粒、压片等 稠膏 粒剂、片剂、 注射剂等。 糖或蜜浓煎液 (合剂)一次服用量 20~50ml煎膏剂(膏滋)浸渍法药材+浸出溶剂14 （ 传 天室统 以温冷 上需浸 ） 拌常 3温 暗 5处 天搅24 温 小浸 时 40 3 60 天 ~ ~~药剂传 用酒制统 时备制西一 药般他剂制药现 制及备制代 剂其酒剂中℃上清液过滤滤液静置24h ，药酒 静置3~6个月压榨 压榨液 成品：酒 过滤，自滤器上添加浸出溶剂 至刻度残渣剂、酊剂渗漉法湿润15′~6h 药材+溶剂 装渗漉筒 渗漉液(酊剂的3/4量)湿润的药材+溶剂浸渍24~48h缓缓渗漉残渣压榨续漉液(药材的3~4倍量) 初漉液低温浓缩 (60℃)压榨液 浓缩液 一般相当于成品量 15%或稍少14% 合并渗漉液 静置24h过滤 含量、含醇量测 纯化除杂质 混合漉液 定、调整容量 酊剂(酒剂) 稠膏 稠膏测含醇量 调节浓度 测含量，加稀释剂，混 合，调整含量，干燥稠浸膏 (供制软膏、冲剂、浓缩丸)干浸膏(供制散剂、胶囊剂、冲剂、片剂等)测静 定置 含 24 醇 量过 滤 h流浸膏⑷逆流提取： ? 定义：药材与浸提溶剂运动相反的浸提方法。 ? 特点：充分利用浓度差，浸提效率高；溶剂利用 率高；浸提速度快。 ? 方法： ①半逆流多级浸提工艺(罐组合半逆流浸提工艺)：C方法：由一组提取罐组成，浸提溶剂进行多级逆流 的提取方法。 C特点：兼有多级浸提和逆流浸提的特点，适用于中、 大批量品种的生产。②连续逆流浸提工艺：药材与浸提溶剂在浸提器中连续逆流提取。⑸超临界流体提取(Supercritical Fluid Extraction, SFE)①概述： ? 定义：用超临界流体为浸出溶剂提取有效成分的方法。 ? 特点：C可在低温中提取，提高有效成分的稳定性，能耗低； C没有溶剂残留，无毒害； C可有选择地分离和保留全部成分，可用于单方或复 方中药的提取； C具有萃取和蒸馏双重作用，操作方便、周期短、效 率高，适用于低含量、高产值、高质量成分的提取； C适合于小分子亲脂性物质的提取，分子极性大的物 质需加改性剂。 ? 缺点：技术要求高，投资费用大。②原理： ?超临界流体(Supercritical fluid,SCF)：是指处于临界温度和临界压力以上，既非气体，也非 液体的超临界状态下的流体。 ?超临界流体性质： ?密度接近于液体：比气体大100-1000倍，分子 间作用力大，溶解作用近似于液体； ?粘度接近于气体：即粘度非常小，因此扩散系 数约比液体大10-100倍,利于浸出。⑹生物酶解技术：?概述： ? 概念：酶是蛋白质类生物催化剂，参与和促进细胞内的多种化学、生化反应。 ? 特点： C极高的活性：效率比化学催化剂高107~1013倍。 C高度专一性：作用的底物高度的选择性和专 一性。 C反应条件温和：可在常温、常压和温和的酸 碱条件下进行。 ?应用及机理： ? 应用：提取；纯化；药渣的再利用。?机理：C 提取：中药材的细胞壁由纤维素组成，生物 酶可酶解纤维素，利于包裹其中有效成分的 提取。 C 除杂质：中药杂质多为黏液质、淀粉、蛋白 质等，可用相应的酶分解、除去。 ?常见的酶： C 分解细胞壁的酶：纤维素及半纤维酶，果胶 酶，果胶酶复合体、各类半纤维酶复合体、 葡聚糖内切酶等。 C 分离精制所用的酶：菠萝蛋白酶、葡聚糖苷 酶、果胶酶、淀粉酶及多种酶的复合体等。⑻超声波强化浸出：于热敏物质；节省能源和溶剂；提取率高；。? 原理： ? 机械效应：可使介质产生振动，强化介质的扩散和传质，使介质与药物产生摩擦，使成分解聚； ? 空化效应：使介质中溶解的气泡扩散而增大，形成 共振腔，后又闭合，可产生几千个大气压的压力， 形成微激波，促使药材细胞破裂。 ? 热效应：可使介质吸收其能量而转变成热能。 ? 次级效应：如乳化、扩散、击碎、化学效应等。? 超声波：为频率高于20kHZ、听觉阈以外的声波。 ? 特点：不需加热，不影响成分的生物活性，适? 例如：颠茄浸出，常规要48~72h，本法仅用3h.⑼微波技术： ? 微波：又称超高频率电磁波，是波长在1~ 0.001m、频率在300MHZ~300GHZ的电磁波。 ? 微波提取的原理： ? 热特性：被吸收微波能量转换成热能。 ? 细胞破裂：微生物体内的水分子在微波交变电磁场的作用下引起强烈的极性震荡(非热特性)，及热效应导 致水分汽化产生压力及非热特性使细胞破裂，使浸出 溶剂进入细胞溶解有效成分。? 特点：加热迅速、均匀无温度梯度，简便、高效，但不适应热敏成分的提取。 ? 设备：微波萃取系统，简称(Microwave-Assisted Extraction Process,MAP)⑶离心分离技术? 原理：利用混合液中各成分的密度差异，借助于离心机的旋转产生不同离心力达到分离。 ? 离心机分类：按操作性质可分为 ? 滤过式离心机：离心机内滤布或筛网，液体通 过，颗粒被截留而分离。如三足式离心机。 ? 沉降式离心机：密度大的固体沉于转鼓，密度 小由转鼓顶溢出而分离。如实验室用离心机。 ? 分离式离心机：转速较高，密度大的液体先沉 降于鼓壁的外层，密度小在里层，分别引出转 鼓而分离。如管式离心机。? 特点： ? 较多保留有效成分，适宜于对热敏感的成分； ? 工艺简单，周期短，提高效率； ? 设备简单，操作方便，适于工业化大生产； ? 节省物料，成本低。 ? 分离因素α(离心转速)： ? α&3 000：常速离心，适于易分离的混悬滤浆及物料的脱水； ? α=3 000~50 000：高速离心，适于分离含细粒 子、粘度较大的滤浆及乳浊液。 ? α&50 000：超速离心，适于生物制品、动物生 化制品的固-液两相的分离。⑷膜分离分离技术： ? 定义：通过多孔介质使大于介质孔径的粒子(分子) 被截留，小于介质孔径的粒子(分子) 经介质孔道 流出而实现分离的方法。 ? 原理：利用有选择透过性的薄膜，以压力为推动 力实现混合物组分的分离。 ? 特点： ? 可避免成分的破坏； ? 不混入其它杂质； ? 设备简单、操作方便、流程短、能耗低，利于环保； ? 可保持中药原方的特点； ? 成本高，需较大压力设备。?分类：? 微孔滤过膜：截留范围0.01~10μm,可除去溶液中的悬浮物, 用于空气过滤、无菌过滤等。 ? 超滤膜：截留范围1~ 20μm， 用于制备注射液、中药提取液 的精制等。 ? 纳滤膜：是介于反渗透膜与超 滤膜之间由压力驱动的新型分 离膜，集浓缩与透析为一体且 操作压力小，因而省动力。 ? 反渗透膜：分离的物质不超过 1nm，用于纯水及注射用水的 制备。⑸分子蒸馏(Molecular Distillation,MD)技术： ?概述： ?概念：又称短程蒸馏，是在高真空度下，依据 混合物分子运动平均自由程的差别，使液体在 远低于其沸点的温度下迅速分离的技术。 ?特点：C蒸馏温度低：在远低于沸点以下分离； C真空度高：内部压强极小； C物料受热时间短，分解聚合现象少，无共沸混合物： 加热面与冷凝面距离小于轻分子运动自由程(即距离 短) ，所以受热时间短； C分离能力高：其分离能力除与蒸汽压有关外，还与 其分子量有关，在蒸汽压相同的情况下，其分子量 相差越大，分离效率越高；C分子蒸馏是不可逆过程：其轻分子直接射到冷凝面 上被冷凝，不能返回加热面； C适宜于高沸点、热敏性、易氧化物料的分离。?原理：? 分子运动平均自由程：是一个分子与其他分子相邻两次碰撞之间所走过的路程，某时间间隔内自由程的平 均值，用λm表示?m ?KT 2? d 2 p式中：d分子平均直径；p压强；T温度；K玻尔兹曼 常数； ? 原理：是在高真空度下利用蒸馏物料分子从蒸发液面 至冷凝面所经过的行程小于其分子运动平均自由程， 大于大分子运动自由程，不同分子由于平均自由程的 差别而得到分离。（6）吸附澄清技术(P127)：?概述：?定义：利用吸附澄清剂加速溶液中高分子物质沉降，使溶液澄清的技术。 ?特点： C选择性高，对有效成分影响小，保留率高； 能更多地保留中药各成分，更好地体现中药 复方特色； C澄清效果佳，稳定性好； C操作简单，成本低，效益显著； C对水溶性成分的澄清效果较好； C安全无毒，作用多向，应用广泛。?澄清原理： ?中药水提液的体系及性质：中药水提液中除含有小分子，还含淀粉、鞣质等大分子形成胶体 分散体系，为热力学不稳定和动力学稳定体系。 ?吸附澄清原理：C 中和微粒表面的电荷及破坏其水化膜作用：澄清剂 中有一类为无机盐。 C 增加悬浮粒子的沉降速度：通过澄清剂的吸附、架 桥、絮凝作用。?吸附澄清剂的分类：?凝聚剂：多为盐类。C 有机盐类：枸橼酸钠、酒石酸钠、聚丙烯酸钠等。 C 无机酸盐：硫酸钠、硫酸铝等。?吸附澄清剂的分类：?凝聚剂：多为盐类。C有机盐类：枸橼酸钠、聚丙烯酸钠等。 C无机酸盐：硫酸钠、硫酸铝等。 ?絮凝剂： C明胶类：带正电，与带负电杂质如树胶、纤 维素等作用沉淀。 C阿拉伯胶：带负电，与带正电杂质沉淀。 CZTC天然澄清剂： C101果汁澄清剂：与药液中的悬浮物沉淀。 C壳聚糖：带正电，耐酸碱，可生物降解。 ?其它类：酶素、蛋清等。酊剂与酒剂的比较酒 剂 酊 剂相 ①有效成分易被吸收(迅速)而发挥药效。②具防腐作用，易于保 同 存。③有辛辣刺激性和某些副作用，对不喝酒、患有心脏病、 高血压、肝炎及孕妇、儿童等不适用。 点 ①其药物含量没有一定的浓 ①药物有一定的浓度，多按药材 度；多按验方和秘方制成。 比量法表示。 不 ②多用浸渍法制备，尚有渗 滤法、回流热浸法制备。 同 ③以白酒为溶剂，也有用黄 酒。 点 ④内服酒剂有时加糖或蜂蜜 作矫味剂。②除浸渍法、渗漉法制备外，还 可用溶解法、稀释法制备。③以不同浓度乙醇为溶剂。④不加矫味剂。2.9茶剂：? 定义：指含茶叶或不含茶叶的药材或药材提取物用沸水泡服或煎服的制剂总称。 ? 类型： 粉碎 ? 袋泡剂：药材 粗末 装入袋中提取 吸收袋泡剂药汁? 茶块：如午时茶浓缩、干燥、 颗粒 制粒膜具或压茶 一定 机压制成 分装 入袋药材粗末 颗粒 形状茶块 茶块 加工 ? 煎煮茶：药材 制成 片、块、段或粗末 煎煮茶(供煎煮取汁当茶饮)面粉糊或部分 药材的稠膏 软材 干燥药物制剂稳定性1. 概述： ? 意义：药物制剂的基本要求是有效、安全、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质， 不仅药效降低，甚至产生毒副作用，故药物制剂的 稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。控制药物质量以保障用药的安全和疗效的可靠性： C 如Vc降解同时颜色变黄； C 又如普鲁卡因分解产生苯胺，对人有害。 合理地进行剂型设计：一个新产品，从原料的合成或提 取、剂型设计到制剂的生产，稳定性研究是其中基本内 容。新药申请必须呈报稳定性资料。 保证经济效益：确保制剂在贮存其间稳定，防止商家退 货。? 目的：?? ?2. 制剂中药物降解的途径及其影响因素和稳定化 方法： 2.1水解引起的不稳定： ? 类型：离子型和分子型，其中分子型水解因分 子结构的断裂而使药物失效。 Ｏ ? 分子型水解：药物结构中含有酰氧键C－Ｏ、 Ｏ 酰胺键C－Ｎ断裂而发生药物的降解。 1)药物类型： C酯类药物： C 中药含酯结构的成分：如香豆素类的内酯结 构。? 如：异当归内酯O CH3O O O穿心莲内酯O HOOHOO CH3CH2OH?酰胺类药物：一般较酯类稳定，当酰胺的氮原子上有取代基时， 使水解速 度下降。? 如中药的麦角新碱OCH3 N CH H CH2OHNN CH3? 甙类药物：O OR H +H2 O - H 2O +H -H+H O OR HO+ OH+O - ROH + ROHOOH+ HH+ OH2-H麦角新碱 +H+H可见反应的难易：C-甙＜S-甙＜O-甙＜N-甙，即 C甙水解最难。 ? 皂甙的水解：如人 H 参皂甙、桔梗皂甙等。 COOHHOH Glu H CH 2OH CH 2OHOOH? 解释：C X为自由基抑制剂，给自由基电子使之失活，――即还原剂， 又称抗氧剂。 C 热、光、氧和痕量重金属都可引发自氧化反应。 ?易自氧化的药物： C 双键较多的药物：其中的α-次甲基活性大。 CH2=CH－CH2－CH3 C 有机羧酸或醇类药物：比相应的酯更易自氧化，如维生素A 醋酸酯或棕榈酸酯比维生素A更稳定。 C 常见的易于自氧化的药物有：挥发油、不挥发油和脂肪及酚 类、醛类、醚类等。?失电子氧化：可用氧化还原电势E预测药物对氧化反应的敏感性Nernst方程式 E =Eo + RT/nF? lg[氧化态]/[还原态]3)易氧化的药物：? 酚类药物：其氧化产物具 有各种颜色。 香豆素、蒽 醌、鞣质类多 元酚等。COOH HO [O] OH HO COOH OH COOH[O]O OOOHOHO COOHO+OCOOH兰 黑色? 烯醇类药物：如VcO OOH OHCHOH CH 2 OH COOH[O] [H]OOOOHCHO OH CH2H 2OOOOHOH OHCHO CH2 OH+COOHCOOH C-OH C-OH CH2OH? 芳胺类药物：如磺胺类药物SO 2NH 2 [O]NH 2 SO 2NH 2 NNSO 2NH 2 偶 氮苯[O]N SO 2NH 2N OSO 2NH 2氧 化 偶 氮苯?广义酸碱催化：?根据布朗斯特-劳莱酸碱理论： ?广义酸碱催化降解反应的判断：C 凡能接受质子的分子或离子是碱,如NH3、HPO4 等； 2C 凡能放出质子的分子或离子是酸,如NH4、HPO4 等。 2+ C 方法：配制一系列相同pH值，不同种类缓冲盐的药液，测定 K，看是否有差异，如有差异则降解受广义酸碱的催化。 C 在设计处方时；除考虑pH影响外，调整pH值的缓冲盐的种 类也应慎重考虑。?注意：在调节pH值时，除须考虑稳定性外，还应考虑制剂的安全性(刺激性)及有效性。 ?氧化反应：许多氧化反应受酸碱催化； ?如醌类HO OH －２ｅ O O+2H+⑶控制含水量： ?水的作用：在水解反应中，水是反应物质；氧在水中有一定的溶解度。 ?液体制剂：部分或全部采用有机溶媒，如丙二醇、乙 醇、甘油等。 ?固体制剂：在其表面吸附一层液膜，降解反应在液膜 中进行。吸湿速度为 dW/dt = KA(PA－P)式中：W为固体吸湿量；K比例常数；A为药剂的表面积；PA 为大气的蒸汽压；P为药物表面吸水所成的饱和溶液的蒸汽压。可分为以下三种情况C当PA＞P：固体药物吸湿； C当PA＜P ：药物被干燥或风化； C当PA=P ：为临界吸湿条件CRH。?防止固体药物吸湿的措施：C控制环境的湿度：其制备、包装、贮存等环境应在湿度低于 CRH的条件下进行。 C采用防湿包装：如 ? 玻璃：性质稳定，不透水、不透气，但易破碎。 ? 塑料：不易破碎，质轻，但透水、透气，其中的添加物如 增塑剂等易进入制剂。但高密度聚乙烯、聚四氟乙烯透水、 透气性都低。 ? 橡胶：与塑料性质相近。 ? 复合膜：防水、气性能都好，国外防湿复合膜，采用硅石 粉作防湿层，有六层。⑷降低药物的溶解度(制成难溶性盐) ： ? 难溶性药物溶液中，水解反应速度与其溶解度成正比。 ? 可将药物制成混悬剂。 ? 如普鲁卡因青霉素：配成混悬剂，药效达18个月以上。⑸改进药物剂型或生产工艺： ? 制成固体剂型：? 口服：可制成颗粒剂、片剂、胶囊剂等； ? 注射：可制成粉针剂； ? 其他：可制成膜剂、滴丸等。? 改进生产工艺及其他制剂手段：? 片剂：可采用干法制粒、直接压片或包衣等； ? 栓剂、软膏剂：采用含水少或不含水的基质，如脂溶性基质，或制成前体药物、包合物、微囊等。⑹对药物分子进行改造： ? 方法：根据降解反应历程在其分子上加入特定的基团，减缓或避免降解。⑺加入表面活性剂： ? 作用：形成胶团，构成了屏障。 ? 起保护作用：水解基团包在胶团内,如十二烷基硫酸钠 使苯左卡因的t1/2从64分钟增加到150分钟； ? 促进降解作用：水解基团露在胶团外，如吐温80使VD 稳定性下降。 ⑻处方中辅料的影响： ? 软膏剂、栓剂、片剂等：稳定性与处方的辅料有关。 ? 如：片剂：润滑剂硬脂酸镁(钙)也可使乙酰水杨酸分解。 ⑼离子强度： ? 在制剂中加电解质：等渗调节剂、抗氧剂、缓冲盐； ? 离子强度对降解反应的影响：有可能增加、降低或无 关。logK = logKo+1.02ZAZB√μ式中：K为药物降解速度常数；Ko为溶液无限稀释时的速度 常数；ZA、ZB为药物所带电荷； μ为离子强度。由上式可知? 带相同电荷离子之间的反应：加入盐溶液，则分解反应速度增加。如青霉素在磷酸缓冲液中的水解速度随 离子强度增加而增加。 ? 带相反电荷：如药物离子带负电荷，而受氢离子催化， 则离子强度增加，降解反应速度降低； ? 药物是中性分子：则降解反应不受离子强度影响。 ZAZB = + ZAZB= 0 ZAZB = －lgK lgKo+-＊√μ3.稳定性试验方法 3.1概述： 1)目的： ? 了解药物制剂处方是否恰当； ? 制备工艺是否合理； ? 药物制剂是否稳定，及其影响因素和变化规律； ? 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据。 ? 确定药剂的有效期(药物降解10%所需的时间，用t0.9 表示)。2)原理：应用化学动力学原理进行稳定性试验。 3)方法： 留样观察法加速实验法恒温法 升温法 简便法3.2留样观察法(又称长期实验法long-term testing)：1) 方法：将样品放于实际贮存(自然)的条件下进行试验。?? ? ?贮存条件：室温避光或日照留样放置。可模拟不同 的地区和季节气候环境下进行。 包装：包装容器等贮存条件能影响制剂的稳定性， 留样观察实验所用的样品应与商品包装、密封、贮 存条件一致，如为胶囊剂，应装入空胶囊。 时间：每月考察一次，初步稳定试验，6个月指标 用于申报临床研究；24个月的数据用于申报生产； 后仍需继续考察到36个月或按申报要求所需时间。 观察指标：按稳定性重点考察项目进行检测，如表。2) 注意：?要详细记录具体放置的条件：如时间、季节、温湿度。 ?要有初始的质量指标，即零时间(月)作对比。 3)特点： ?优点：简单、有效，可靠性高，为有效期最终 确定最有效的方法。 ?缺点：费时，不能及时地发现和纠正问题。 4)目的：为制定药物的有效期提供依据。3.3加速实验法(accelerated testing)：1)概述：?原理：化学动力学原理，Arrhenius指数定律。 ?方法：在较高温度、较高的湿度与较高光强度的照射下，加速试验法，以预测药物在自然条件下的稳定性。 ?目的：? 筛选处方，改进处方和生产工艺； ? 预测产品的有效期； ? 对不稳定产品确定投料量； ? 制剂原料改变可作为各批成品稳定性的相关试验。?内容：温度加速试验；湿度加速试验；光加速试验。④简便法： ?特点：方法简便、易行、快速，不需特殊仪器，可作为生产单位生产过程中质量控制的方法，但 准确性差，不能作为制剂有效期的确定方法。 ?方法： ? 一点法：1 ? 先决条件：已知降解反应的活化能E，进行一次高温T1加 t 0.9速试验，求出该温度的 ? 公式： K2 Lg K1; E = 2.303RT2－T1 T1 T2由于 t0.9=0.1054/K代入得： 1t 0.9 E T2－T1 Lg t 2 = 0.92.303R T1 T22 t 0.9 。1 t 0.9 将T1 、 代入上式，即可求出室温T2下的有效期⑤初均速法：? 理论：? 化学反应动力学的基本公式为f (Co) －f(C) = K t其中： f (C)为浓度函数，已知反应级数即可确定，零级为C;一级 为lnC；二级为－1/C。? 以 f (Co) －f(C) 对 t 作图为通过原点得直线。 ? 反应初期反应级数对测定结果影响较小：所以均按零级反应处理, 用平均速度代替速度常数，即K ? ?Co ? Ct ? / t ? VV? 以反应初始平均速度 代替 K 值推求药物的有效期t0.9：以lnVoi代替lnK对1/T作Arrhenius图，计算药物的有效? 特点：? 不需知道反应级数； ? 减少了分析工作量； ? 增加了加速试验的温度数，所以精确度亦不降低。? ? ? ? ? ??初均速法测试点? ??? ? ? ? ?? ? ? ?? ? ? ?经典恒温法测试点(4)关于加速试验法几个问题的讨论：? 仅适于热分解反应且活化能在10~30Kcal/mol：温度太敏感。? 光化反应：E为2~3Kcal/mol，反应速度对温度不敏感； ? 多羟基药物的氧化：E为50~70Kcal/mol, 反应速度对? 适用于均相系统的反应。 ? 加速过程中反应级数及反应历程不变。 ? 实验只考虑温度对反应的影响,其他条件如辅料等应恒定,结果仅用于所研究的处方,不能推广。? 测定的t0.9应与留样观察法的结果对照确定其实 际t0.9 。⑧关于中药制剂加速试验法几个问题的讨论：? 中药制剂往往含多种有效成分，应用君药有效成分的有效期为准。 ? 为能代表或体现中药制剂的全部、综合的药理作用， 在选择稳定性考察指标时，应以中医药理论为指导， 结合现代药理研究的结果及化学动力学综合考虑，对 三者做总体选择以确定该制剂的有效期。 ? 对于主要有效成分尚不清楚或无理想的分离和定量的 方法，可通过加速试验和药理试验相结合，制定出药 物宏观的稳定性指标的限度范围。如通过密度、pH 值、崩解度等指标的变化结合其药效下降或消失确定 检测指标。⑨留样观察法与加速试验法的比较 留样观察法 加速试验法 ①室温贮存间隔 一定时间，评定 质量变化； ②能反映贮存时 的真实情况，方 法可靠准确； ③费时、慢，不 能反映药物变化 机理与规律，需 放置1~2年； ④为有效期最终 确定的方法。简便法①按化学动力学原理加速 ①按化学动力 降解预测室温贮存期； 学原理加速降 ②与实际贮存情况有偏差，解预测室温贮 为缩小偏差，加速条件不 存期； 应过于剧烈，以免降解机 ②准确性差； 理与实际情况不符。准确 ③省时、快速 性优于简便法；测得的有 方法简便，设 效期有偏差，应以留样观 备简单； 察法为准。 ④用于工厂生 ③省时、快速，可反映药 产过程中质量 物降解机理与规律； 控制的方法。 ④用于处方和工艺的筛选。?稳定性试验的基本要求：? 影响因素试验适用原料药的考察；加速试验与长期试验适用于原料与药剂； ? 原料药与药剂的供试品应是一定规模生产，其生 产工艺与制剂的处方等应与大生产一致； ? 供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证 所用的供试品质量标准一致； ? 试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上 市产品一致； ? 所用的药物分析方法应专署性强、准确、精密、 灵敏，及分解产物的检查方法，并进行验证，以 保证结果的可靠性。应重视降解产物的检查。(4)防止吸湿的措施：?减少原辅料的杂质：除去水溶性杂质，如糖、 黏液质、蛋白质等易吸湿杂质，混合物较纯品 易吸湿，如NaCl因MgCl2而吸湿。 ?加抗湿剂 (吸收剂)： ?吸收剂：如微粉硅胶、乳糖、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等，或加入含淀粉较多的药材粉末。 ?加吸湿性强的不溶性物质，如碳酸镁、氧化镁、硅 酸铝等，吸湿性强的粉末与相对吸湿性较小的粉末 混合，籍以延缓后者的吸湿。?将散剂制成颗粒剂、胶囊剂或片剂。 ?防湿包装：如复合膜等。? 改变药物结构：如青霉素钙吸湿性大， 而钾、钠盐吸湿性小。 ? 制成水溶性较低的化合物：如青霉素制成 其普鲁卡因盐。 ? 控制药物的结晶外形：药物在结晶过程中, 加某些无机或有机物使药物成片状结晶析 出，以降低药物间因吸湿而固结的强度。 (5)发展：防湿研究已触及到药剂的化学结构 及药物分子与水分子的作用力等的关系， 为采取防湿措施提供理论依据。4. 固体制剂的稳定性： 4.1概述：固体剂型一般较溶液剂型稳定，因而易被忽视。其实固体剂型的稳定性现象很常见，且较复杂。固体剂 型的不稳定性现象分为如下两类 ? 化学变化：含量下降，产生有毒副作用的分解产物、 变色、退色等； ? 物理变化：晶型转变；湿润、液化、固结；膨润、变 形、破裂；粘着、流动性降低及崩解不合格等。4.2固体剂型稳定性的特殊性： ? 反应机理复杂：影响因素多，实验条件不易控制。 ? 一般属多相体系的反应：可能包括气相、固相、液相参加反应，且同时有相变反应。 ? 反应一般始于固体表面，反应速度逐步减慢； ? 药物分解慢，费时，影响因素复杂，药物均匀性差， 实验重现性差；? ? ?反应可能发生在药物本身或药物与辅料间，使研究 更趋复杂； 吸湿不仅可影响固体药剂的物理稳定性，也影响固 体的化学稳定性； 固体药物的晶型及颗粒大小都影响药物的物理及化 学稳定性。4.3固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法： ? 每个样品必须测定水分，加速实验要恒温恒湿； ? 样品必须采用密封和开口容器同时进行：为考察包装材料的影响，用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。 ? 测定含量和水分的样品，都必须分别单次包装，分别测 定：以防在测定过程中吸收水分影响含量测定。 ? 固体剂型要使含量尽量均匀：以免结果的分散性。 ? 样品要用一定规格筛过筛，并测定其粒度和比表面积： 因为药物颗粒大小对结果也有影响。 ? 加速实验，一般温度不宜过高，需时较长：因温度过高， 可使反应复杂化，同时也可引起物理变化如相变。 ? 还需注意赋形剂对药物稳定性的影响：可用热分析法、 漫反射法和薄层层析法及悬浮技术等分析测定。2. 表面活性剂的种类： R-O-(CH2- CH2)nH 聚乙二醇型非离 子型阴离 子型哥1000、平平加O 常外用 聚氧乙烯脂肪酸酯:买泽可注射 聚氧乙烯聚丙二醇共聚物:普流 罗尼 无毒性，可注射 CH2OH 司盘类 w/o型乳化剂 毒 R-COOCH2C-CH2OH 性 多元醇型 CH2OH 吐温类 o/w型乳化剂 低 R-COONa 羧酸盐:肥皂类 具刺激性，供外用 高级醇硫酸酯盐:月桂醇硫酸 R-OSO3Na硫酸酯盐 钠、十六醇、油醇硫酸酯钠 仅外用 硫酸化油:硫酸化蓖麻油 R-SO3Na磺酸盐：硫酸与脂肪醇、不饱和脂肪油的 反应物,用于去污、软便,片剂崩解剂如阿洛索OT R-OPO3Na磷酸酯盐：磷酸（盐化的）乙二醇聚氧乙烯脂肪醇醚：苄泽、西土马R-NH2? HCl伯胺盐 CH3 R-N-HCl 仲胺盐 H阳离 子型CH3R-N-HCL 叔胺盐 CH3 CH3 + R-N-CH3 ? HCl 季胺盐具很强的杀菌作用，表面 活性作用弱，是良好的外 用消毒杀菌剂，很少单独 用作辅料，常用的有：新洁尔灭、杜灭芬、消毒净、 氯化苯甲烃铵、氯化苯麦洛。卵磷脂：是制备 注射剂及脂质体 的主要辅料。CH3两性 表面 活性 剂R-NHCH2-CH2COOH 氨基酸型：Tego CH3 + R-N-CH2COO 甜菜碱型OH杀菌力很强 主要用于杀菌、 去污及消泡3.4表面活性剂的生物学性质： 1)对药物吸收的影响： ? 表面活性剂浓度的影响： ? 低浓度：使药物的接触角变小，增加药物的润湿性，加速药物的溶解和吸收； ? 大于CMC时： C 药物被包裹于胶束中而又不易被释放时：降低 药物的吸收，如水杨酰胺的吸收速度随吐温80浓度的增加而减小； C 胶束内部药物易于放出时：增加药物的吸收， 如去氧胆酸对灰黄霉素的增溶作用。? 对生物膜透过性的影响：增加上皮细胞的通透性。如四环素同服十二烷基硫酸钠可增加 吸收。1.概述：1.1流变学：? 定义：研究物体变形和流动的科学。 ? 研究对象：把固体和液体的性质结合为整体为对象。 1.2在药剂学中的应用： 药剂学中的混悬剂、乳剂、胶体溶液、软膏 剂和栓剂等，在处方设计、质量评价及制备工 艺的确定等都涉及到流变学的理论。2. 物体的变形与流动性质：2.1弹性形变(elastic deformation)：给固体施加外力时变形，外力解除时就恢复到原有形状的可逆 形变。 2.2粘性流动： ? 流动：当外力作用于流体(液体)后产生不可逆 的变形，即流动。 ? 粘度(Viscosity)：液体对抗改变其形状的力。 相邻液层间相对运动产生的摩擦力为粘度，分 子间引力强粘度高，反之低。? 切变速率D(shearing rate)：又称剪切速率，相距为dr接触面为A的二液层，加切线方向的力F于 上层，使上层产生V+dv的流动速度，dv为两液 层之间的速度差，则dv/dr即为切变速率(速度梯 度)。 ? 切变应力S(shearing stress)：在液体流动时，单 位面积上所施加的力F/A。3.牛顿流体(Newtonian liquid)：? 牛顿粘度法则：理想液体的粘滞度愈大，使单位面积产生一定切变速率所需的力(切变应力)也 愈大，即切变速率与切变应力成正比： F/A ∝dv/ F/A = ηdv/ S = ηD η=S/D式中：比例常数η称为粘性系数，简称粘度。? 粘度单位：国际单位制用kg/ m?s, D帕斯卡秒”(Pa ? s，或称帕秒)表示，Pa ? =10P s ? 牛顿流体的特点： ? 一般为低分子的纯液体或稀溶液； ? 在一定温度下，其粘度为一常数，粘度随温 度升高而减小。
4.非牛顿流体(Non Newtonian liquid)：? 定义：即不遵守牛顿法则的流体，其粘度随切变速率的改变而改变(流动曲线不是直线) 。 ? 类型：按流动曲线的可分为 ? 塑性流体(Plastic flow)： ? 定义：在受到较小的切变应力时其流体并不 流动，需达到或超过某一数值(塑变值)时方 呈流动。该性质称为塑性(plastisity)； ? 制剂：浓度较高的乳剂和混悬剂。 ? 原因：当粒子处于絮凝状时，即形成网状结 构。?假塑性流体(pseudoplastic flow)：? 特点：其流动曲线自原点开始，当切变速率增大，其粘度降低，表现为切变速度越大液体越 稀。 ? 制剂：某些亲水性高分子溶液及微粒分散体系 处于絮凝状态时的液体。 ? 原因：? 胀性流动(Dilatant flow)：?定义：切变速度增加，流动的阻力也增加的流体。 ?特点：随着切变速率增加，流体的表观粘度增 加。 ?原因： ?制剂：含有大量固体微粒的高浓度混悬液如糊 剂。?触变流体(Thixotropic flow)： ?定义：其流动曲线的上行曲线(up curve)与下行曲线(down curve)不重合而包围成一定的面积所 组成的流体。该性质称触变性(thixotropy)。?特点：C静止状态时形成很牢固内部结构的凝胶； C剧烈振动时使内部结构被破坏，凝胶状态变 为流动状态，静置一段时间后才能又重新恢 复凝胶状态，即溶胶等温凝胶1.3分类及其性质：类型 分散相大小分子分 散系 胶 高分 体 子溶 分 液 散 溶胶 系 粗 混悬 分 液 散 乳剂 系＜1nm特 征 举 例 以离子、分子分散,热力学、 NaCl水 动力学均稳定体系,均相, 溶液。 能透过滤纸和半透膜。 以分子分散，热力学、动 蛋白质 力学均稳定体系，均相， 等水溶 不能透过半透膜。 液。 多分子聚集，热力学不稳 氢氧化 定、动力学稳定体系，非 铁溶胶 均相，不能透过半透膜。1~100nm＞100nm热力学、动力学均不稳定 鱼肝油 体系,非均相,不能透过半 乳，硫 透膜，多分子聚集，显微 磺洗剂。 镜下可见。1.4液体药剂的质量要求：浓度准确；口服制剂外观良好，口感适宜；外用制 剂无刺激性；性质稳定；均相外观澄明，非均相液体分 散相粒子小而均匀，混悬剂沉降振摇易重新分散。1.5分散度与疗效：任何药物都必须溶解在体液中才能被吸收而呈现疗效。 ? 疗效与分散度的关系：药物的分散度愈大，吸收愈快， 起效也快。顺序为 溶液型＞胶体型＞乳浊型及混悬型 ? 溶剂：人体液为水溶液，吸收顺序为 水溶液＞乳剂型＞非水溶液、油溶液 所以可以控制药物的分散度及选用不同的分散介 质是控制药物溶解速度及其作用快慢的重要手段。常用溶剂：溶 剂 极 水 性 甘油 溶 二甲基亚 剂 砜 半 乙醇 极 丙二醇 性 聚乙二醇 非 脂肪油 极 液体石蜡 性 肉豆蔻酸 异丙酯 溶解性 性 质 大多数极性物质 无药理作用、药物不稳定硼酸,鞣质,苯酚缓和刺激及防腐作用溶解范围广,与水、 能促进药物在皮肤及粘膜 乙醇混溶 上吸收，对皮肤有轻刺激 大多数物质 具生理、促吸及防腐作用 与水、乙醇混溶 促吸、延缓水解，毒性小 与水、乙醇混溶 延缓水解，具保湿作用 油性及芳香药物 易酸败及皂化，多外用 非极性药物 易被氧化,在肠中不吸收 挥发油、甾体药 稳定、耐氧化,抗水解,无 物 刺激性,可促进药物吸收2.2液体制剂的防腐污染不仅影响制剂质量，甚至有害于人身健康。 ?染菌数的限量要求(P39)： ? 口服制剂：不得检出大肠杆菌及活螨； ? 1ml液体制剂：含细菌数、真菌数和酵母菌数不得超过100个； ? 外用药品：不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。?防腐的意义：液体制剂特点之一是生物学不稳定，?防腐措施：? 防止污染：加强管理，清除污染源，防患于未然。 ? 加防腐剂：少量的微生物污染可加防腐剂抑制其生长。常用防腐剂性 质 抑菌环境 抑菌浓度 羟苯烷基酯 无毒、无味,性质稳 中性、酸性， 0.01~0.25 % 类(尼泊金类) 定,与吐温PEG络合 酸作用较强 苯甲酸及其 钠盐 苯甲酸的未解离分 酸性，最适 0.1~0.25% 子抑菌作用强 pH值时4 防腐剂山梨酸新洁尔灭 三氯叔丁醇无味，易氧化有特臭,味苦 高温及碱性易分解pH值为4酸、碱性 微酸性0.15~0.2%0.02~0.2% 0.25~0.5%苯甲醇 硝酸苯汞为常用局部止痛剂 遇热稳定,遇SH失效偏碱性 酸性pH5~70.5~1% 0.002%0.01~0.05醋酸洗必泰 微溶于水,广谱抑菌2.3液体制剂的矫味与着色： ? 意义：内服液体制剂应具有味道适口、外观良 好，使病人特别是儿童乐于服用。良好的矫味、 矫臭和调色常关系到药品对疾病的治疗具有精神 上和心理上的积极作用。所以矫味、矫臭和调色 是药剂学中重要的内容和技术。 1)矫味剂(Flavoring agents)： ⑴定义：为掩盖和矫正药物制剂的不良臭味而加 的物质称为矫味、矫臭剂。 ⑵矫味剂分类： 甜味剂(Sweeting agents)：包括天然的和合成的 两类? 其他方法：? 制成乳剂、混悬剂或固体制剂以减少对味蕾接触； ? 加络合剂； ? 制成微囊、包合物、前体药物如 鞣酸小檗碱； ? 加吸附剂吸附恶味杂质等，如活 性炭。⑶应用： ?酸味： 甜味剂或芳香剂； ?甜味(涩味与刺激性)：酸味剂和芳香剂； ?咸味： 泡腾剂，枸橼、橙皮、樱桃、甘草等糖浆，芳香性糖浆等；?苦味：o 巧克力型、咖啡香味、薄荷油及大茴香； o 味精使苦味残留时间缩短。甜味剂 蔗糖、单糖浆 芳香味果汁糖浆 天 甘油、甘露醇、 山梨醇等 果糖、葡萄糖、 然 木糖、木糖醇 甜叶菊甙 甘草酸苷 糖精钠 合 甘氨酸特点甜度1，最常用 陈皮糖浆等，不但矫味也矫臭； 甜度0.5~0.8甜度0.7~1.7 甜度300，适于糖尿病、肥胖症。甜度200~250 甜度200~700，口服量＜5mg/kg.日； 甜度0.67 甜度150~200，不致龋齿，适于糖 阿司帕坦 成 (aspartame蛋白糖) 尿病、肥胖症。注：以蔗糖的标准甜度为1。? 胶浆剂：? 作用：具有粘稠和缓和的性质，可干扰味蕾的味觉。 ? 常用的有：海藻酸钠、阿拉伯胶、琼脂、CMC-Na等。? 泡腾剂：为有机酸如枸橼酸、酒石酸加碳酸盐，遇水后产生大量的二氧化碳，能麻痹味蕾。 ? 其他方法： ? 制成乳剂、混悬剂或固体制剂以减少对味蕾接触机会； ? 加入络合剂； ? 制成微囊、包合物、前体药物如鞣酸小檗碱； ? 加入吸附剂吸附恶味杂质等。2) 着色剂：⑴定义：能使制剂着色的物质，又称色素和染料。 ⑵作用：能改善制剂的外观颜色，可用来识别制 剂的浓度、区分应用方法、改善制剂的外观和 减少病人对服药的厌恶感。尤其是选用的颜色 与矫味剂能够配合协调，更易为病人所接受。 ⑶分类：根据来源分为天然与合成着色剂两类 ? 天然着色剂：主要来自于两方面C从植物中提取、加工的天然色素； C有色矿物质。 ? 合成着色剂：其特点是色泽鲜艳，价格低廉，毒性 多比较大，用量不宜过多。? 注意：C溶解度大的药物：如果溶解缓慢，粉碎、搅拌、加热等； C易氧化药物：溶剂加热放冷再溶解药 物，同时加抗氧剂； C易挥发药物：最后加入； C附加剂或溶解度小药物：先溶解于溶 剂中； C难溶药物：加适宜助溶剂或增溶剂。3) 乳剂的分类：? 按分散相大小分：? 粗乳(Coarse emulsion)：又称普通乳剂，分散相粒径 在1~100μm之间,为乳白色不透明的液体； ? 微乳(Microemulsion)：又称纳米乳，分散相粒径小于 0.1μm，乳剂为胶体分散范围，光线通过时不产生折 射，为透明液体。? 按结构分：? 简单乳剂(一级乳剂)：? 水包油型(o/w)：油分散于水中，水为外相； ? 油包水型(w/o)：水为分散相。? 复合乳剂(二级乳剂、多重乳 multiple emulsion)：? W/O/W型； ? O/W/O型。4) 乳剂的特点：? 药物吸收和药效发挥快； ? 剂量准确，使用方便； ? 可掩盖药物的不良臭味； ? 外用乳剂能改善药物对皮肤的渗透性和刺激性； ? 静脉注射用乳剂注射后分布快，药效高、具靶向性。 5)鉴别：见右表 性 质 O/w 型 W/O型CoCl试纸 稀 外 释 观 粉红色 被水稀释 乳白色 导 电 内相染色 外相染色 不变色 被油稀释 近似油颜色 几乎不导电 外相染色 内相染色导电性 油性染料 水性染料3)分散相液滴的电屏障学说：定向排列在油水两相界面间的乳化剂的电离或吸附溶液中的离子而使 分散相小液滴带同种电荷形成电屏障，从而阻止 液滴聚集合并而增加乳剂的稳定性。⑷辅助乳化剂(Auxilialy emulsifying agents)： ? 定义：指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性 的乳化剂。 ? 作用：能提高乳剂的粘度，并能增强乳化膜的 强度，防止乳滴合并。 ? 类型： ? 增加水相的粘度：CMC-Na、阿拉伯胶、瓜 耳胶、皂土等； ? 增加油相的粘度：鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯 等。3) 乳化剂的选择： ? 根据乳剂的类型选择：O/W型选择O/W 型乳化剂； 反之则选择W/O型乳化剂；以HLB值为依据。 ? 根据乳剂给药途径选择： ? 口服：须无毒无刺激，天然、亲水性高分子乳化剂； ? 外用：无刺激，用于破裂皮肤应无毒； ? 注射：无毒无刺激性的卵磷脂、泊洛沙姆等。 ? 根据乳化剂性能：乳化性能强、稳定、受外界因素的 影响小、无毒无刺激性的乳化剂。 ? 混合乳化剂的选择：各种乳化剂都各有其优缺点，可 根据需要选择混合乳化剂，取长补短，以达到目的。 如可得到不同HLB值(油所要求的HLB值)，增强乳化 膜的牢固性、增加乳剂的粘度和稳定性等。6.6乳剂的质量评价：1)乳剂中乳滴大小的测定： ?目的：影响乳剂的稳定性，不同用途对粒 径要求不同。 ?方法：显微镜法；库尔特计数器测定法； 激光散射光谱法；透射电镜法。 2)分层现象的观察： ?离心法：加速其分层。 ? 4000r/min，15分钟离心，不分层为好。 ? 10cm离心管中以3750r/min速度离心5h， 相当于1年的自然分层效果。? 留样观察：下列条件下，不分层则乳剂稳定。 ? 45~50 ℃,60~90天； ? 37 ℃ ，5~6月； ? 室温，12~18月。3)乳滴的合并速度的测定：其速度符合一级 动力学，直线方程为 logN = logNo －k t /2.303式中：N 为t时间的乳滴数；No为to时的乳滴数；k 为合并速度常数；t为时间。测定随t变化的N，求出k，估计乳滴合 并速度，评价乳剂稳定性。4) 乳剂的粘度：一般为非牛顿流体。? ?流变性：静置粘稠，振摇易分散、易倾倒。 影响因素：相容积；分散媒粘度；乳化剂性质 和用量；分散相粒子大小及分布等。5)乳剂稳定常数的测定:? 稳定常数Ke：乳剂离心前后光密度变化百分 率，愈小愈稳定。 ? 表达式： Ke = (Ao －A)/A ×100% 式中： Ao A为离心前、后稀释液吸光度。 ? 方法：测定乳剂Ao，离心乳剂，从离心管底部 取少量稀释，以水为对照测定吸光度A。7.7复合乳剂(Multiple emulsion)：1) 概述： ⑴ 定义：是由初乳(一级乳)进一步乳化而成的复 合型乳剂。其乳滴一般在50μm以下，由于具有 两层或多层液体乳膜的结构，所以具有 ⑵特点： ? 可作为药物的控制释放体系； ? 可作为药物的定向体系：具有对淋巴系统、 网状内皮系统的靶向性及癌细胞具较强的亲 和力。 ? 可增加药物的稳定性； ? 具解毒作用。⑷复乳的制备： ①制备方法：其制备方法有 ?一步乳化法： 一次加入亲水性和亲油 ?工艺：油相+水相 性乳化剂，一步乳化 复合乳剂 ?特点：工艺简单；成品的稳定性不易掌握；药物分布不易控制。?二步乳化：?工艺：C第一步：水相+油相+乳化剂 一级乳 C第二步：一级乳+外水相(或外油相)+相反类型 乳化剂 二级乳 ?特点：制备的乳剂稳定；内外相药物的品种及其量 可根据要求控制。
7.8自乳化释药系统(self-emulsifying drug delivery system,SEDDS)1)定义：是由油相、非离子表面活性剂和潜溶剂 形成的均一透明的溶液(一般分装于软胶囊中)， 在生物环境下，(胃液)中自发乳化形成的乳剂。 2)特点：制备简单，性质稳定，计量准确且服用 方便；易于携带和贮存；可提高水不溶性药物 的口服吸收。 3)适应性：水中不稳定、生物利用度低的药物。 4)油相的选择： ? 常用的为：大豆油、油酸和亚油酸等。 ? 在SEDDS中的质量分数(w/w)：一般为35%~70%。? 非离子表面活性剂的选择：? HLB值：在10的含油酰基链的非离子表面活性剂。 ? 常用的有：吐温-85、F68、司盘-80等。 ? 比例：25%以上。 ? 潜溶剂的选择： ? 作用：降低界面张力，增加界面膜的流动性，调节HLB值。 ? 品种：甘油、丙二醇、丙烯醇等。5)应用现状及前景：国内研究的较少，国外也刚起 步，以上市的有环孢素软胶囊。7.9微乳(microemulsion,ME)1)定义：粒径为10~100nm的乳滴分散在另一液体中形成 的胶体分散系统。 2)特点： ? 外观呈透明或半透明状，粘度较接近水而小于相应 比例的乳剂； ? 所需表面活性剂明显高于普通乳剂，有时需助表面 活性剂； ? 既能与油相混溶，又能与水相混匀； ? 质点粒径均匀，一般在10~100nm之间； ? 为一热力学稳定体系，是介于普通乳剂和胶团溶液 之间的胶体分散体系。3)微乳的制备：? 制备：1份油+5份乳化剂混合均匀 加于水中澄明的乳剂? 乳化剂的用量：按上比例不能形成澄明乳剂，可增加乳化剂；反之则可减少乳化剂的用量。7.混悬剂(Suspensions)： 7.1概述：1)定义：难溶性固体药物以微粒分散在液体 介质的非均相分散系。 2)性质：热力学、动力学均不稳定。 3)适宜制成混悬剂的药物：①溶解度达不到有效剂量的难溶性药物或两种 药物混合时溶解度降低而析出固体的药物； ②需长效的药物； ③味道不适的药物； ④在水中不稳定性的药物。4)不适用药物：毒药或剂量小的药物。5)要求：微粒不应迅速下沉，沉降后不 结块，经振摇能迅速再分散。7.2混悬剂的稳定性：1)化学稳定性：? 主药的化学降解：溶解的药物易于降解。 ? 提高稳定性措施：降低药物溶解度。? 混悬剂稳定化措施： ? 减小分散相的粒径：该措施最有效。 ? 增加介质粘度：方法有C增加固体微粒； C降低温度； C加助悬剂： ? 作用：被微粒表面吸附形成机械或电性保护膜； 或使混悬剂具有触变性。 ? 常用助悬剂：甘油、糖浆、阿拉伯胶、PVP、 CMC-Na、卡波普、硅皂土等。?调节介质的密度：使(d1 － d2)降低。?既能增加分散媒密度又能增加粘度的助悬剂：蔗 糖、山梨醇等；⑵热力学不稳定性：? 热力学不稳定：系统分散度大, 表面自由能高。 ? 微粒间力：微粒间斥力VR, 引力VA，总能量VT= VR + VA 三种情况：①当粒间距小于OC： VR ＜ VA，即次级最低能量S处， 聚集体疏松，称絮凝，易分散，为最佳距离。 ②当粒间距进一步缩小＜OB：? OM时：斥力最大Vmax, 微粒难聚集，称反絮凝，但难持久； ? ＜OA：易达P点，称初级最低能量，微粒结块，无法分散。③当Vmax值较大(Vmax＞25mv)时： 形成较大的能垒， 粒间难于减小到OA以下，则体系也较稳定。＋两微粒间相互作用的总能量图VR位 能 VT VmaxOA B S CAMBVA－ P微粒间距⑶ 微粒的荷电与水化：? 微粒的荷电：微粒可因其离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具ξ-电势。 ? 微粒的水化：微粒因表面荷电而形成 水化膜。 ? 对稳定性的影响：微粒表面因荷电 和水化膜的形成而阻止微粒间的相互 聚结，使混悬剂稳定。⑹温度的影响：? 对粘度的影响：温度升高，分散相的粘度降低，微粒的沉降速度加快。 ? 促使结晶长大及晶型转化： ?温度升高，微粒溶解；温度下降又重 新结晶析出，易引起结晶长大晶型转 化。 ?在贮存过程中或隔地区远销均应考虑 到气温的变化和地区温差影响。⑻混悬剂的流变性： ? 粘度对混悬剂的稳定性的影响： ? 粘度太小：混悬剂易沉降； ? 粘度太大：影响倾倒，剂量不易准确，且还会增加不良味道在味蕾的残留时间。? 混悬剂为不均匀分散系属非牛顿流体：? 从稳定性考虑，混悬剂最好是塑性流体或假塑性流体或具有触变性的塑性流体； ? 属假塑性流体助悬剂：西黄耆胶、海藻酸钠、 MC、CMC-Na的溶液。 ? 具触变性的塑性流体：硬脂酸铝在植物油之 中。7.3混悬剂的制备：1)制备工艺：固体药物分散微粒凝聚润湿 分散在介质中混悬剂药物离子或分子微粒2)制备方法： ? 分散法： ? 方法：将粗颗粒的药物粉碎，再分散于分散介质中制成。 ? 采用机械粉碎。其方法可分为? 亲水性药物：如氧化锌、炉甘石、磺胺等。?方法：药物干研药物细粉 加液 药粉糊 加分散媒研磨 至全量混悬剂? 疏水性药物：如硫磺、樟脑等，不易被水润湿，需加润湿剂。?方法：药物+润湿剂+溶剂研磨药粉糊 加其余 混悬剂溶剂?润湿剂：能增加疏水性药物被水湿润性的附加剂。C表面活性剂： HLB值在7~11之间； C最常用的如：吐温类、磷脂类、普流罗尼克等。?凝聚法： ? 物理凝聚法：? 方法：将分子和离子分散状态的药物溶液用物理的方法使其在分散介质中凝聚成混悬液的方法。溶解 减压、加热 除溶剂 搅拌下加入 反溶剂中? 药物+溶剂药物结晶药液加分散媒混悬剂? 举例：醋酸可的松溶于氯仿中，搅拌下滴加至10~15℃汽油中，再搅拌过滤。7.4混悬剂的质量评定：1)微粒大小的测定：? 目的：微粒大小关系混悬剂质量和稳定性，也影响 药效。 ? 方法：光学显微镜法、库尔特粒度分析仪、沉降天 平法等。2)沉降容积比的测定：? 目的：比较混悬剂稳定性，评价助悬剂和絮凝剂效 果。 ? 方法：混悬剂总体积Vo,放至沉降面不再改变时沉降 物体积VU，其沉降容积比F为VU HU F ? ? V H3) 絮凝度的测定：? 目的：比较混悬剂絮凝程度。 ? 表达式： VU V0 VU F ? ? ? ? F? V? V0 V?式中：F 和F ∞分别为絮凝混悬剂与无絮凝混悬剂 沉降容积比;β由絮凝引起沉降物容积增加的倍数。4)重新分散实验： ?目的：沉降物经振摇应很快重新分散，保证服 用的均匀性和分剂量的准确性。 ?方法：将混悬剂放入100ml量筒中，放置沉降， 然后在20r/min转速下,经一定时间沉降应消失。5)ξ-电位的测定：? 关系式：4??V Zeta ? ?E式中： η粘度；V微粒电泳速度；?介电常数；E 外加电场强度。? 方法：电泳法测定电泳速度，计算Zeta。 ? 仪器：显微电泳仪、Zeta电位测定仪。6)流变学测定：用粘度仪测定混悬剂的流动 曲线，确定其流动类型，评定质量。方法特点适应性热压灭菌法 所有的细菌繁殖体及芽孢。 的药剂、器械。 湿为最可靠的灭菌法，可杀灭 能耐高压蒸汽消毒、不耐高 热的品种。物理较常用，不能保证杀灭所有 流通蒸汽法 芽孢。 热 煮 沸 法 不能保证杀灭所有芽孢。同上不耐高温的制 剂。 灭 干 火焰灭菌法 灭菌迅速、可靠、简便。 耐火焰的物品。 热 干热空气灭 100℃1h杀死细菌的繁殖体 耐高温的制剂、 物品及油脂。 芽孢需180℃1h以上。 菌法 菌 法法费时，工效低，对芽孢的消 低温间歇法 灭常不完全。表面、空气,水 射 紫外线灭菌 穿透力差，被表面反射。 法 线 穿透力强，不升温，杀菌可 不耐高温、密 辐射灭菌法 靠。 闭的制品。 灭 菌 微波灭菌法 时间短，受热均匀。 耐高温的制剂。方物理 法 化 学 灭 菌 法法特点适应性滤过 不需加热，除菌效果不佳， 很不耐热的药物。 灭菌 须无菌操作，并加防腐剂。 法不升温，不能杀灭芽孢。 粉末注射剂；不耐 气体灭 有环氧乙烷、甲醛、丙二 热、不能滤过药剂； 室内空气和表面的 菌 法 醇、过氧乙酸蒸气等。灭菌化学 杀菌 剂灭 菌法仅能杀灭微生物的繁殖体， 表面消毒；其它 不能杀灭芽孢。品种有苯 灭菌法的辅助措 酚(0.5~ 3%)、甲苯酚 施，即皮肤、无 (2~5%)、乙醇(75%)、甲 菌器具和设备的 醛、双氧水、高锰酸钾、 消毒。 过氧乙酸、新洁尔灭、杜 灭芬、洗必泰。1) 溶液型：药物以分子或离子形式分散在分散相。 ⑴水溶液型： ? 定义：以水为溶剂的注射剂。 ? 特点与要求：①药物能溶于水；②药物在水中 稳定；③速效；④可用于各部位。 ⑵非水溶液型： ? 定义：以水以外溶剂的注射剂。 ? 特点与要求：①药物在水中难溶（其溶解度达 不到治疗要求）；②在水中不稳定：如噻潜派 在水中易聚合，用PEG作溶媒，一年内不聚合； ③作用持久：如雌二醇注射液其药效为10~20 日；④主要肌注，一般不能静注和脊椎腔注射。2)混悬型：不溶性药物颗粒分散在分散媒内形成的注射剂，颗粒＜15μm，而静注则≤1μm。 ⑴以水为溶媒： ? 定义：以水为溶媒的混悬型注射剂。 ? 特点与要求： ①药物在水中难溶或溶解度达不到有效浓度； ②增加药物稳定性：如氯霉素酰胺易水解和脱 氢，混悬剂稳定性增加； ③作用持久：如胰岛素注射剂为速效而其混悬 剂为长效型； ④具靶向性：注射后可被网状内皮系统吞噬。 ⑵非水型：其作用更持久。3) 乳剂型： ? 定义：指一种或一种以上的液体以小液滴形成分散相分散在另一不相混溶的液体中构成的不 均匀分散体系的注射剂。如静脉注射脂肪乳。 ? 特点与要求： ①药物为油性的，用于静注； ②吸收快； ③具靶向作用：如抗肿瘤药莪术油乳注射剂； ④静脉注射其油滴粒径＜1μm。4) 固体型：⑴适应性：①药物在水中不稳定，如青霉素等。 ②对热敏感的药物，如一些生物制品，如注射 用天花粉； ③为提高稳定性：如双黄连粉针剂； ⑵分类： ①冷冻干燥粉针剂： C 定义：无菌操作下，冷冻干燥制成的粉针 剂。 C 特点：易于溶解，适于对湿热敏感的药物； C 举例：α-糜蛋白酶粉针剂等。⑶pH值：要求与血浆的pH值相等或相近（血浆 pH7.4)，一般控制在4~9的范围内。 ①调节pH的原因是 ?安全性(刺激性)：pH值过大或过小C局部注射：可引起局部组织刺激而疼痛或坏死； C静脉注射：可引起酸碱中毒。?溶解性：弱电解质类药物的溶解度与pH值有关。 ?稳定性：许多药物的降解均受酸碱的催化。 ?有效性：影响药物的吸收C肌肉注射：可引起不可逆的组织的障碍； C弱电解质药物：分子型易于吸收。? 另外，制备时加入的吸附剂、止痛剂等的作用均与pH值有关。 ②调节pH值的附加剂： ? 常用附加剂：一般为盐酸、氢氧化钠、缓冲 盐如磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐等。 ? 注意：附加剂应无毒、不与成分作用等。 ⑷降压物质：如复方氨基酸注射剂，其降压物质必 须符合规定，以保证安全。3.注射剂的溶剂 3.1概述：注射剂大多为液体，即使是粉针剂，使 用时也必须用溶剂溶解。所以，注射剂的溶剂 是注射剂组成中的重要原料。 1)分类：注射剂溶剂包括注射用水、水性溶剂 及非水溶剂。又可分为单一溶剂和复合溶剂。 2)作用： ①溶解、赋形作用； ②决定注射途径； ③决定药物的吸收速度和作用时间； ④决定注射剂的浓度； ⑤决定药物的稳定性。3) 选用原则：①药物的性质：药物的溶解度、稳定性等。 ②临床要求：注射途径如肌肉注射还是静脉注射；急 症、慢性病等如速效还是长效等。? 一般首选：注射用水，因为人体的体液主要为水。 4) 注射用溶剂的要求： ? 稳定：理化性质稳定； ? 安全：对机体无毒、及其他副作用； ? 有效：能适应临床用药要求； ? 生产、使用性：具流动性，便于灌装注射，耐高温便于灭菌，应澄明便于检查。 ? 价廉易得。?注射用水的一般流程： 为提高注射用水的质量，现在普遍采用下述流 程制备注射用水。自来水 精滤过器脱气塔电渗析或反渗透装置阴离子树脂床阳离子树脂床混合树脂床原水处理多效或气压式蒸馏水机 热贮水器(80℃) 注射用水制备 注射用水3.6其它溶剂：种类 配伍溶剂 给药途 径 特 点水、甘油、 乙醇 Im、iv 挥发油混溶 水、乙醇、 甘油 Im、iv 丙二醇混溶 丙二 水、乙醇、 Im、iv 醇 甘油混溶浓度可高达50%，im 10% 就有疼痛感，增溶不能单独作溶剂，作增溶、 稳定剂，浓度1~50%溶解范围广，降低冰点， 增溶稳定剂，常用浓度 1~50% 性质稳定，最大浓度为 30%，大于40%可溶血 能迅速被组织吸收，可增 强激素类药物的药效。聚乙 水、乙醇混 Im、iv 二醇 溶 油酸 醇、脂肪油 Im 乙酯 混溶4.2注射剂的容器和处理方法(P254)1)容器的种类：安瓿(Ampules,bu)、青霉素小瓶、输液瓶、单剂量一次性注射给药器。 ?曲颈易折安瓿：避免折断时产生玻屑。 ? 色环易折安瓿：有环状膨胀系数不同的玻璃。 ? 点刻痕易折安瓿：有一环状细微刻痕。 ?粉末安瓿：颈口粗。 2)容器的材料： ⑴玻璃：性质稳定，不透水气，易碎。品种。 ⑵塑料：具弹性，便于运输，透水气，易老化。 常见的有：聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等。?各种玻璃：品 种 成 分 特 点 SiO2加Na2CO3、 有碱性玻片脱落，易碎等。 普通玻璃 CaCO3与碎玻璃 减少Na2CO3提高 化学稳定性提高，抗高温、 中性玻璃 SiO2、B2O3等。 耐中性、弱酸性药物。 在玻璃中掺入氧 能阻挡波长小于470nm的光 棕色玻璃 化铁等。 线，减少对药物的影响，但 铁能催化药物降解。 含钡玻璃 在玻璃中掺入钡。耐碱性能好。 含锆玻璃 掺入少量锆等。 耐酸、耐碱性能均好。⑸滤器的种类与选择：滤器 用途 精滤 机理 特点微孔滤膜筛过 滤速快，无吸附，无介质脱落， 滤 不影响药液pH,φ0.45可滤菌。 深层 过滤 性质稳定,无渣脱落,不影响药 液pH, 6号可滤菌，脆而易破垂熔玻璃滤 精滤 器钛滤器粗(预) 深层 滤速大，截留率高，不易破碎， 过滤 抗热、抗震性能好，耐腐蚀。 滤3) 影响中药注射剂质量的无效成分：⑴溶于水或胶溶于水的杂质： ? 多糖类：淀粉、树胶、粘液及果胶； ? 蛋白质及酶； ? 鞣质。 ⑵不溶于水或脂溶性杂质： ? 树脂、油脂及蜡质； ? 植物色素：主要脂溶性色素，如叶绿 素等。滤过装置的种类及选择高位静压滤 过装置 减压滤过装置 加压滤过装置 ①压力稳定，澄明 度合格率高； ②滤速快； ③保持正压，外界 空气不易污染药 液； ④必须先滤清后再 正式过滤。①利用液位 ①压力不稳定，滤层易 松动而影响澄明度； 差产生压 力，压力 ②滤速快； 稳定，过 ③应保持密闭状态，进 滤质量好； 入空气需先过滤； ②滤速慢； ④应保持连续过滤，中 ③用于精滤。 途停车应回滤。6. 中药注射剂质量问题讨论：教材P270问题疗 效 性澄明 度与 稳定 性刺激 性原 因 控制原料质量：药材来源不同，品种复杂； 制剂工艺的影响：如醇沉工艺使成分丢失。 辅料用量或用法不当：如用活性炭脱色使成分丢失。 组方不当：如黄连中的小檗碱与黄柏中的蒽醌沉淀。 药物剂量：剂量往往不够。 其它：pH值不当、有效成分的溶解度小等。 杂质未除去：如鞣质等杂质氧化聚合沉淀。 pH值不当：使成分溶解度降低等。 辅料的种类、用量及质量问题：如滑石粉、吐温等 含有微量的钙离子与成分产生沉淀。 有效成分本身有刺激性：如黄芩素等；pH值、渗透 压及附加剂使用不当；含有杂质：如钾离子、鞣质。10.灭菌与无菌制剂新进展：1)注射给药系统的新进展：?混悬型注射剂：将药物制成不溶性盐或复合物，缓释长效。 ?非水溶液注射剂：缓释及增加药物的稳定性。 ?微粒给药系统： ?脂质体：缓释、靶向及降低药物的毒副作用等。 ?微球和纳米粒：缓释、靶向及增加药物的稳定性。 ?乳剂和纳米乳：具靶向及良好的物理和生物学稳定性。 ?原位凝胶系统：用特殊高分子聚合物制成的注射 剂，在体内生物环境下凝结、固化、沉淀达到缓 释长效。?无针头注射剂：?类型：C粉末喷射给药系统：粉末喷射公司 开发的皮肤粉末喷射剂(Dermal PowderJect)和口腔粘膜粉末喷射剂 (Oral PowderJect)； C无针头内喷射剂：韦斯顿医药公司； C无针头药液注射剂――生物喷射器 2000：生物喷射公司。?释药原理与剂型特点：? 粉末喷射手器具：利用氦气将药粉瞬时加速至每秒750米，经皮 肤进入，无痛感。 ? 无针头注射药液：利用氦气推动 金属杠使药液释出，仅有指甲轻 击感觉。2)眼部给药系统的新进展： ? 普通剂型眼部给药：普通滴眼剂给药 后泪液的冲刷或经鼻泪管流失药效短、 生物利用度低。 ? 眼部给药系统： ?采用增粘剂、促渗剂：增加药物停留时间、促进药物吸收，但促渗剂可导致视 网膜损伤。 ?胶粒给药系统：乳剂、脂质体、纳米粒 等。?凝胶系统：CC生物粘附型：利用生物粘附剂(具高度的生物 粘膜粘附性)增加药物在眼球内的停留时间。 原位凝胶型：利用特殊高分子聚合物在眼球 内的温度、离子或pH值的变化，由有溶液型 变为凝胶型。眼部插入剂：将药物制成膜状、薄片状、小 棒或小丸状的固体剂型，放于眼穹隆处，达 缓释作用。 眼部植入剂：将药物与高分子材料混合制成 一定制剂或装入微型装置中，手术植入倒眼 底部，达缓释长效作用，药效可长达数月至 数年。?眼部插入剂与植入剂：CC? 给药装置：C眼用喷雾装置：将滴眼液置于特定的喷雾装 置中，喷于眼内，不仅可减少药量，还可减 少外溢和泪管引流而引起全身副作用。 C离子电渗疗法：用电流的作用来促进药物的 角膜渗透，其疗效可与球内注射毖美。 C滴眼装置：一般滴眼剂因多次使用，需加抑 菌剂等附加剂，具有一定的副作用，现有单 剂量滴眼剂，但价格较高。Rigal设计了在滴 眼装置的滴嘴部加一可吸收附加剂的树脂， 吸收率达90%~96%。1.概述(P66)：1)定义：研究粉体基本性质及其应用的科学。 2)粉体：由无数个固体粒子组成的整体。 3)范畴： ?粉：＜100μm粒子，流动性较差。 ?粒：＞100μm粒子，流动性较好。 4)固体粉碎成粒子群后的性质(第四物态)： ?流动性与液体相似； ?压缩性与气体相似； ?固体的抗变形能力。①算术平均径(Average d)：d av ? ??nd ? ? n ②几何平均径： dg ? n d1 ? d 2 ?d n ③面积平均径： ④体积平均径： dV ? 3 ? nd 3 ? n 3 2 ⑤体(积-)面积平均径： dVS ? ? nd ? nd ? 说明： ? 同一粉粒大小顺序： dg ≤ dav≤ds ≤dv ≤dvs 。 ? 各径意义： C 体积平均径：与粉体填充、分剂量等有关； C 面积平均径：与溶解、吸收及药物释放等； C 体积-面积平均径：与比表面积。dS ? ? nd 2 ? n3)粒度的分布(Particle size distribution)：⑵意义：了解粒子的均匀性，也影响药物的溶出 度和生物利用度。 ⑶表示方法：通常用频率分布或累积分布表示。 ? 正态分布：频率分布属⑴定义：在某一粒径范围内的粒子占有的百分率。? ?X ? ?1 2 ??? ? X ? ? ?2e2? 2式中：μ为横坐标最高点的x，为均值；σ为曲线 的胖瘦程度。粒径的测定方法与适用范围测定方法 粒子径(μm) 粒度分布 比表面积○ ×光学显微镜 0.5~ 电子显微镜 0.001~ 筛分法 40~ 沉降法 0.5~200 库尔特计数法 1~600 气体透过法 1~100 氮气吸附法 0.03~1注：○―表示能；×―表示不能○○××○○××××○○2.2粒子的形态：(P67)⑴定义：指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的 图像。如球形、立方体、片状、纤维状、海绵 状。 ⑵形状指数(shape indx)：将粒子的各种无因次组合。 ? 球形度(degree of sphericity)：亦称真球度， 表示粒子接近球体的程度。φS=πDv2/S式中：Dv―粒子的球相当径[Dv=(6V/π)1/3];S―粒子的 实际体表面积。粒子的表面积不好测，用下式计算 球形更实用Φ=粒子透影面相当径/粒子透影面最小外接圆直径? 圆形度(degree of circularity)：表示粒子的投影面接近于圆的程度。φc=πDH/L式中：DH―投影面积圆相当径[DH=(4A/π)1/2];L―粒 子的投影周长。⑶形状系数(shape factor)：指立体几何各变量的关 系。(d：平均粒径；V：体积；S:表面积)? 体积形状系数： φv=VP/d3球体：φv= π/6；立方体： φv= 1? 表面积形状系数：φS=S/d2球体：φS= π；立方体： φS= 6? 比表面积形状系数：φ=φS /φv球体：φ= 6；立方体： φ= 6? 某粒子：? φ越接近6，该粒子越接近于球体或立方体； ? 不对称粒子： φ＞6； ? 常见粒子的φ：6 ~ 8范围内。2.2粉体比表面积：⑴比表面积：①定义：单位重量或体积粉体所具有的表面积。 ②公式：分别用Sw、Sv表示,则Sw = 6/ ρ dvs ； Sv = 6/ dvs 式中：ρ为粒子真密度；dvs为体积面积平均径；③意义：关系到粉体吸附性、溶解性和吸收性。⑵比表面积的测定：①吸附法(BET法)：测定粉体吸附气体(氮)的量， 利用等温吸附式求比表面积。 ②透过法：流体通过粉体，粉体表面积越大，阻 力越大，流体流速越小。2.3粉体的密度和孔隙率：⑴真密度(True density)：粉体固体部分1)粉体的密度：单位体积粉体的重量(g/cm3)。ρt= W / V固⑵颗粒密度(Granule density)：ρg= W / V固 + V孔⑶松密度(Bulk density) ：又称堆密度ρb= W/ V固 + V孔+ V间? 同一种粉体：真密度＞粒密度＞松密度⑹影响粉体流动性的因素及改善方法： ? 粒度：粒径增大休止角变小。? 粒子的形状和表面粗糙性：粉体粒子的形状越不规则，表面越粗糙，休止角就越大。 ? 含湿量(吸湿性)：控制含湿量。粉体含水量大，休止角 也大。 ? 加入润滑剂：减小粒子表面的粗糙性，降低休止角。2)粉体的充填性：⑴意义：充填性是粉体集合体的基本性质， 片剂、胶囊剂的制备过程中具重要意义。 ⑵表示方法： ? 松比容、松密度、空隙率； ? 空隙比：空隙体积与粉体真体积比 e=(V-Vt)/Vt； ? 充填率：粉体的真体积与松体积之比 g=Vt/V； ? 配位数：一个粒子周围相邻的其它粒子 个数。⑶颗粒的排列模型：Graton-Fraser模型(a)(b)(c)(d)(e)(f)等大小球形粒子在规则充填时参数 充填名称 空隙率(%) 接触点数 排列号码 立方格子形充填 47.64 6 a 斜方格子形充填 39.54 8 b d 四面楔格子形充填 30.19 10 e 棱面格子形充填 25.95 12 c f由上表可知：接触点数小空隙率大。 ⑷助流剂的影响：减弱粒子间的粘附，增强流动性， 增大充填密度。过量加入反而减弱流动性。2.8粉体的压缩性质⑴压缩性(compressibility)：粉体在压力下体积减 少的能力。 ⑵成形性(compactibility)：物料紧密结合成一定形 状的能力。 ⑶压缩成形机理：粒子受压 ? 粒子间距接近：粒子间范德华力与静电力； ? 塑性变形：使粒子间接触面积增大； ? 粒子破碎：产生新生表面具较大的表面自由能； ? 粒子变形互相嵌合：产生机械结合力； ? 摩擦力而产热，局部升温：熔点较低物料熔融解除压力后固化形成固体桥； ? 水溶性成分在接触点析出结晶：形成固体桥。1.概述：1)特点：稳定性好，成本低，服用、携带方便； 制备前单元操作相同，且剂型间联系密切； 药物在体内须先溶解才能吸收。 2)制备工艺： 工艺：药物 粉碎 过筛散剂混合造粒颗粒剂 胶囊剂压片要求：以上操作物 料必须有良好流动 性和充填性。片剂3)固体剂型体内吸收路径 ? 体内吸收途径：片剂 崩解丸剂生物膜 血 液 循 环胃肠道溶解吸 收胶 囊 剂颗粒剂 散剂 混悬剂 溶液剂? 口服制剂吸收的快慢顺序：溶液剂＞混悬剂＞散剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片 剂＞丸剂4) Noyes-Whitney方程? Noyes-Whitney方程：对于固体剂型来说，药物的溶出速度直接影响药物的吸收速度。dC/dt = KS (Cs－ C) K = D/Vδ式中：C溶液主体中药物的浓度； Cs固体药物表面的药物浓度； K为溶出速度常数；D为药物扩散系数；V溶出介质的量； δ 扩 散边界层厚度；S溶出界面面积。? 改善药物溶出速度的措施： ? 增大药物的溶出面积：减小药物粒径； ? 增大溶解速度常数：加强搅拌； ? 提高药物的溶解度：提高温度、改变晶型、制成固体分散物等。2.2胶囊剂的制备：1)空胶囊的选择：? 种类：有8种型号。 ? 选择：根据药物的剂量、比重、结晶、粒度及松密度选择。可根据套标准尺选择。2)处方的设计：①辅料选择：药物可直接装入胶囊，但多加辅料 与药物混合。 ? 目的：增加物料的流动性和抗湿性。 ? 辅料品种 ? 助流剂(润滑剂)：硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等； ? 吸收剂、稀释剂：淀粉、微晶纤维素、乳糖等。②工艺选择：? 药物粉末：可直接装入胶囊。 ? 制成颗粒或包衣：其目的 ? 增加药物的流动性：休止角＜30°：流动性良好； ? 休止角＞40°：流动性不好； ? 增加物料的稳定性、抗湿性： ? CRH＞60%以上：抗湿性好； ? CRH＜40%：易引湿。 ? 复方药物可使其混合均匀。 ? 缓释长效：包衣。?③原料药的处理：(P353)? 小剂量中药材或提取的纯品或西药：含挥发性成分、含淀粉较多或对湿热不稳定成分或细料药粉碎成细粉,过 六号筛直接填充； ? 剂量较大的中药材：定成分的药材粉碎； ? 其他药材提取浓缩成浸膏后与上述细粉混匀后填充；? 可将其中的细料药、含挥发性成分、含淀粉较多或对湿热不稳? 大剂量含杂质较多、成分对湿热稳定的药材经提取浓缩干燥成浸膏加适量辅料粉碎后填充； ? 大剂量含挥发油的药材可直接提取挥发油用处方中其他 含淀粉较多的药材细粉或吸收剂吸收或制成包合物、微 囊后填充； ? 易引湿或混合后发生共熔的药物可加适量稀释剂混合后 填充。③原料药的处理及注意事项：(P353-354)? 小剂量中药材、提取的纯品或西药：含挥发性成分、含淀粉较多或对湿热不稳定成分或细料药、 麻药及毒剧药粉碎成细粉,过六号筛加适当的稀 释剂后填充； ? 剂量较大的中药材： ? 可将其中的细料药、含挥发性成分、含淀粉较 多或对湿热不稳定成分的药材粉碎； ? 其他药材提取浓缩成浸膏后与上述细粉混匀后 填充； ? 大剂量含杂质较多、成分对湿热稳定的药材：经 提取浓缩干燥成浸膏加适量辅料粉碎后填充；? 易引湿或混合后发生共熔的药物：加适量稀释剂混合后填充。 ? 大剂量含挥发油的药材：直接提取挥发油用处方 中其他含淀粉较多的药材细粉或吸收剂吸收或制 成包合物、微囊后填充； ? 中药浸膏粉：易于吸湿， 为保持其干燥可加适 当的抗湿剂(如微晶纤维素等)混匀后填充； ? 小量疏松性药物：加适量乙醇或液状石蜡混匀后 填充； ? 定量药粉：填充时因小量损失而使最后含量不足， 可多准备一些分量，全部填充后可弃去多余的药 粉，但麻醉、毒性药不可按此法处理。固体分散体： 1.概述：教材P496 1.1定义：是一种固体高度分散在另一种固体(载 体材料)中的技术。 1.2特点：利用不同性质的载体使药物在高度分散 状态下，可达到不同的用药目的 ? 增加药物的溶解度和溶出速率 (水溶性载体)，如螺内酯片剂。 ? 延缓或控制药物释放(难溶性载体)，如磺胺嘧啶以乙 基纤维素为载体，为零级释放。 ? 控制药物小肠释放(肠溶性载体)，硝苯地平用邻苯二 甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)为载体。 ? 液体药物固体化，如牡荆油滴丸。 ? 延缓药物的水解和氧化，掩盖药物不良气味和刺激性。5. 固体分散体的速效与缓效原理： 5.1速效原理： ? 药物的分散状态：药物在载体中的分散状态是影响其溶出速率的重要因素。 ?分子状态分散：该分散体的溶出速度最高、吸收好。 ?胶体、无定形和微晶等状态分散。?溶出速度由大到小：分子分散＞无定形分散＞微晶 ? 载体材料对药物溶出的促进作用： ?提高药物的可润湿性； ?保证药物的高分散性； ?载体材料对药物有抑晶性。5.2缓释原理： ?原理：药物分子以分子或微晶态分散于疏水或 脂质类载体材料形成的网状骨架结构内，药物 的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散 而达到缓释作用。 ?如EC的固体分散体其含药量愈低、EC粘度愈高， 则溶出愈慢，缓释作用愈强。片剂常用辅料品种及用途分类品种 淀粉 及其 衍生}