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运动神经元病
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作者：冯淑艳&&&出处：微信公众号「&李神经会诊中心群&」
冯老师 趣味肌电图群
编辑：伊万
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作者：伊万&&&出处：微信公众号「&李神经会诊中心群&」男性，16岁，上肢无力3年，左侧为主，加重一月，左手第一骨间肌萎缩！确诊：平山病！平山病又称青年上肢远端肌萎缩。系日本学者平山惠造于1959年首先报道的一种良性自限性运动神经元疾病，在临床上与运动神经元病肌萎缩侧索硬化及脊髓进行性肌萎缩表现相似而愈后截然不同。编辑：伊万
作者：伊万&&&出处：微信公众号「&李神经会诊中心群&」男性，16岁，上肢无力3年，左侧为主，加重一月，左手第一骨间肌萎缩！确诊：平山病！平山病又称青年上肢远端肌萎缩。系日本学者平山惠造于1959年首先报道的一种良性自限性运动神经元疾病，在临床上与运动神经元病肌萎缩侧索硬化及脊髓进行性肌萎缩表现相似而愈后截然不同。编辑：伊万
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作者：刘步、何深文&&&出处：微信公众号「&李神经会诊中心群&」病例提供、主持、总结李尊波&感谢：熊葶主治医师、拓珍提供病例资料周金津、王宁提供肌电图资料总结整理：李尊波、黄明雷、李锬日讨论于李神经中文12个群)KD 依稀往事迷离春花秋月里，如雾里看花肌电图中想来又猜去 。病来有声病却无语翻云就在基因。此病不致命心里应想得开，得失有情情和有歌应平常度日心。----浩玉西安高新医院神内013号第一部分● ● ●患者男，65岁，以“四肢力弱7年”为主诉入院。患者7年前走路时自觉双下肢力弱，尚可行走2-3里路，但上楼梯需扶持。3个月后双下肢力弱加重，并出现双下肢胀痛，蹲下起立困难，双上肢上举费力，上楼梯感腰部困痛。20个月后院外给予静滴丙种球蛋白25g/日、连用5天，自觉症状较前无明显变化。上述症状仍持续存在。为进一步诊治来我院。自发病以来无明显饮水呛咳、吞咽困难、构音不清，无胸闷、气短，大小便正常。家族史（-）。查体：舌肌略有萎缩、未见纤颤，余颅神经未见明确异常。四肢肌容积正常，四肢肌张力大致正常。颈屈肌肌力4级，左侧三角肌肌力5-级，右侧三角肌肌力4级，双手分指肌肌力5-级，双侧髂腰肌肌力4+级，余肢体肌力5级。双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验稳准，Romberg征阴性。痛觉、音叉振动觉未见异常。四肢腱反射（+）。双侧Hoffmann、Babinski、Chaddock征阴性。辅助检查：血常规、风湿三项、叶酸、维生素B12水平、血沉、电解质、空腹血糖均正常，肾功：尿酸测定 494μmol/L↑；肝功：血清丙氨酸氨基转移酶 91U/L↑，天门冬氨酸氨基转移酶测定 84U/L↑；自身抗体：抗SSA/Ro抗体 阳性(+)，余阴性。血脂：血清甘油三酯测定 2.84mmol/L↑。心肌酶谱：CK 3250U/L↑，CK-MB80U/L↑，LDH 311U/L↑。心电图正常。心脏超声：主动脉硬化，左室收缩功能正常，舒张顺应性减低。CDFI：二尖瓣口返流（少量），三尖瓣口返流（少量），主动脉瓣返流（少量）。● ● ●定位：？&& 定性：？第二部分&EMG：所查双侧胫前肌及右侧第一骨间肌静息时可见不同程度的纤颤、正相电位；左侧胫前肌、右侧肱二头肌、右侧外展小指肌、右T10棘旁肌及右侧舌肌轻收缩时运动单位电位时限延长、电压增高，重收缩时呈单纯相、混合相、干扰相。意见：广泛神经源性损害。NCV：所检双侧腓总神经引出复合肌肉动作电位波幅降低，传导速度在正常范围；双侧正中、尺神经运动及感觉神经传导速度在正常范围，双侧腓肠神经未引出感觉电位，双侧正中、尺神经引出感觉电位波幅降低；双侧胫神经运动神经传导速度在正常范围。F波、H反射：刺激双侧胫神经可引出F波，其潜伏期、出现率在正常范围。刺激双侧胫神经可引出H反射，其潜伏期、波幅双侧无明显差异。神经重复电刺激报告：所检双侧副神经低频刺激（3Hz、5Hz）可见波幅递减(左侧：-19%、-19%，右侧：-34%、-44%），高频刺激未见波幅明显递增；余所检面神经、尺神经低频刺激未见波幅明显递减，高频刺激未见波幅明显递增。单纤维肌电图：舌肌Jitter增宽（65μs）。大腿及小腿肌肉MRI平扫：双下肢多发肌群异常信号。目前诊断？● ● ●第三部分基因检测结果：检测到AR基因外显子1的CAG重复数为44次，属于全突变范围，符合肯尼迪病的基因突变特征。检测到受检者CAPN3基因突变：CAPN3（NM＿） Exon22& c.2306G＞C& p.(Arg769Pro) 杂合，可疑致病突变。CAPN3基因突变引起肢带型肌营养不良2A型（LGMD2A），通常以常染色体隐性的方式遗传。感谢：熊葶主治医师、拓珍提供病例资料，周金津、王宁提供肌电图资料！● ● ●各群讨论发言节录&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&浩玉老师：老年男性，以慢性起病进行性加重的近段肌无力为主，舌肌轻度萎缩，近3月并伴有肢体疼痛，查体上肢近段肌力减弱，肌酶增高自免抗体SSA /RO阳性，考虑肌病可能性大，KD 须排除。等肌电图看看!杨增烨老师：老年男性，慢性起病，主要表现为四肢力弱，查体：舌萎缩（肢体有无萎缩？），颈屈肌肌力4级，四肢下运动神经元瘫，肌酸激酶明显增高，定位：肌肉，定性考虑炎症，变性？进一步行肌电（针极肌电图），心电图，及确诊肌肉活检或基因检查吧！有无家族史，身边的人有无类似症状（排除中毒），有无皮疹等皮肤症状，鉴别：1.运动神经元病；2.慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病（运动性；）3.多灶性运动神经元病 。廉迎阳老师：老年男性，慢性病程，进行性加重 ，查体：曲颈肌，四肢肌力弱，无感觉障碍。辅助检查：肌酶高，定位，肌肉？神经肌肉接头？&王立新老师：首先考虑包涵体肌炎！CIPD需排除！（李尊波老师高赞： 王老师能考虑鉴别包涵体肌炎确为高手！）&&华生老师：定位肌肉，周围神经可能性小，定性：遗传（肯尼迪、肌营养不良等），代谢性：线粒体肌病、脂质沉积性肌病，肉碱代谢障碍肌病等，其他炎症、免疫小，周围神经的注意一下中毒、CIDP等，下一步来个肌电图& ，定性:炎性？免疫？副肿瘤？& 遗传、下运动神经和感觉神经都有问题，舌有萎缩，病程这么久，我看肯尼迪首先考虑吧！脊肌萎缩症可能小，其他的还真考虑不来！&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&王复生老师：定位，肌肉，依据，肌萎缩，肌力减退，病理征阴性。定性，肌炎？无前驱感染史，病史长，无皮疹，免疫异常。线粒体肌病？年龄偏大。副肿瘤？病史太长了。鉴别，运动神经元病，似乎依据太少。慢格巴？冲击改善不明显。遗传性肌病？年龄大了点！李晓强老师：四肢乏力，近端重，远端轻，定位到肌肉或神经元。ck高，考虑肌肉。定性：SMA或肯尼迪。甲状腺相关肌病待除外。徐依成老师：肯尼迪病（Kennedydisease，KD）又称脊髓延髓肌萎缩症（SBMA），是一种遗传性神经系统变性疾病，下运动神经元、感觉神经和内分泌系统均可受累。临床表现为缓慢进展的肌无力，球部、面部及肢体肌萎缩，可伴有男性乳房发育和生殖功能降低等雄激素不敏感表现。患者大多是男性，主要的发病年龄段在30-50岁之间。感觉神经传导的异常是本病具有的特征性改变，尽管患者在临床上没有任何感觉障碍，但可出现广泛的低波幅的感觉神经或感觉神经电位消失。血清CK可明显升高，而ALS没有CK升高。确诊需要基因检查。在正常个体，雄激素受体基因第一个外显CAG基因重复数一般在11-35次，而在患者和女性携带者中该等位基因的CAG基因重复数一般在40-62次。CAG重复造成雄激素蛋白氨基端的多谷酰胺链延长，这种突变的雄激素受体与配体本身结合后即由胞浆转入细胞核内，出现神经元核内的包涵体，后者是导致神经元变性、坏死的可能原因。这个病例又告诉我们KD或许可以累及突触后膜！周琳老师：3000多的酶和EMG是两个坑！马少玲老师：看到舌头就想到肯尼迪，副肿瘤时间太长了！黄杰老师：病例分析：老年男性，慢性起病，以双下肢无力为首发症状，病程相对缓慢，近三个月加重。查体：舌肌萎缩，四肢近段肌力减退，全腱反射偏低，病理征阴性，脑膜刺激征阴性，辅助检查：肌酶明显增高。肌电图示：神经源性损害。定位诊断：患者舌肌萎缩考虑舌肌或者舌下神经核及以下损害；屈颈无力考虑颈部肌肉损害；四肢近段肌力差，考虑四肢近段骨骼肌受累或者脊髓前脚细胞以下损害，肌电图和肌肉酶谱支持神经肌肉损害；另外肌肉酶谱异常增高考虑骨骼肌损害为主。定性诊断：患者老年男性慢性病程，结合上述特征首先考虑：1.结蹄组织疾病；支持点患者四肢肌力，肌肉酸痛，基本上是骨盆带肌和肩胛带肌损害为主，另外，患者肌肉酶谱异常增高，ssa/rto抗体阳性，肌电图显示神经源性损害说明周围神经也存在确切的临床下病灶，那么结蹄组织疾病哪个可能性大哪？我觉得干燥综合征应当首先考虑的。其次就是包涵体肌病也是要考虑的。2.运动神经元病：支持点如上病史和查体，不支持点肌肉酶谱增高的太多了，虽然可以在脊髓性肌肉萎缩征里见到肌肉酶谱增高，但多是两倍左右！临床表现似乎出现短期加重且伴有肌肉酸痛的还不是很多吧！至于肯尼迪病是一个遗传病，发病似乎年龄更小一些，这个病人58岁发病是否偏大？3.代谢性疾病，病史没有太多支持点！目前看来可能性不大。4.中毒性疾病，病史和临床表现是以周围神经肌肉损害为主且非常突出，病史中没有提供中毒的证据？不是很好考虑的。这个病人酗酒？接触毒物？5.特殊感染性疾病如HIV病毒感染？6.寄生虫有证据吗？赵鹏老师：患者男，65岁，慢性起病，缓慢进展，主要症状：四肢力弱7年既往病史未给。查体：颈屈肌肌力4级，左侧三角肌肌力5-级，右侧三角肌肌力4级，双手分指肌肌力5-级，双侧髂腰肌肌力4+级。感觉无异常，病理征阴性。辅助检查：肝功异常，抗SSA/Ro抗体 阳性(+)，心肌酶谱增高。定位：肌肉？神经肌肉接头？周围神经（不太支持）？定性：1、自身免疫性？其中重要一条：自身抗体：抗SSA/Ro抗体 阳性(+)。2、副肿瘤综合征？肌无力综合征？3、代谢性？遗传？肌营养不良？肌炎？如肢带型肌营养不良症，面肩－肱型肌营养不良症？DMD？4、运动神经元病？支持点不多。先秒杀一个，猜:SBMA(肯尼迪病），万一有红包了！王玥老师：老年男性，慢性病程，逐步出现肢体无力，疲劳感，以肢带肌为主，伴有舌肌萎缩，心脏受累，ssa阳性。定位，肌肉。定性，炎性肌病，肌炎。甘油三酯升高，代谢性肌病得考虑，如脂质沉积性肌病，中性脂肪沉积症？总不会是V型的MG吧！（编者注：在没有肌电图等检查前，临床上这些确实需要鉴别的！）由成金老师：老年男患，慢性病程，四肢力弱，近端为重，无深浅感觉障碍，无共济失调，腱反射减弱，无病理征。舌肌略有萎缩、未见纤颤，颈屈肌肌力4级。肌酶升高，抗SSA/Ro抗体 阳性(+)。定位：脊髓前角，肌肉&& 定性：代谢（甲功？）脊肌萎缩症，脊旁肌营养不良，进行性肌营养不良（年龄偏大不太支持）、肌炎，肌电图、甲功结果如何？黄镪老师：全身骨骼肌无力（近端重于远端），无感觉受累。定位骨骼肌受累。心肌酶谱升高，心肌也有受累。平滑肌暂无证据。肌肉病关注问题肌容积& 未减肌痛& 有活动后胀痛无压痛肌无力& 有肌强直& 未提供肌肥大 无肌抽搐 无肌肉病态疲劳& 有肌肉肉跳 未提供易晓净老师：定位下运动神经元，肌肉，定性老年男性，慢性起病，以四肢无力起病，病情呈进展性，四肢近端为主，舌肌萎缩，同时肌酶升高明显，肌肉受累可能性大，风湿有异常，考虑代谢性，炎症性肌病可能，多发性肌炎？肯尼迪病？肌营养不良？徐耀老师：老年男性，病程长，四肢对称力弱，建反射存在，无感觉障碍，不影响颅神经及呼吸肌，无共济失调，肌酶谱高，伴有肌肉酸痛。没看到肌电图，血沉正常，定位肌肉，定性非特异性炎症，多发性肌炎首先考虑。姜超老师：仔细看了一下舌肌那张图，其实两边还是能看出来萎缩！黄明雷老师：如果真的是肯尼迪，就要基因确诊了，不过雄性激素分泌降低所致的乳房发育和性功能低下也是一个诊断的有力证据。刘志勤老师：肌无力+萎缩+肌酶阳性+肌电图神经源性损害需要怀疑肯尼迪了，不过疾病需要排除肯尼迪多有其他系统比如内分泌的异常，这个患者如何呢？甲功，血糖，血脂，尿酸等？冯淑艳老师：运动神经波幅降低+感觉神经波幅降低+肌肉高宽电位为主伴少量失神经损害+舌肌异常，像延髓脊髓性肌萎缩！Jitter增宽提示神经肌接头传递不良！邹漳钰老师：Theheterozygous mutation in CAPN3 is nonsence in this patient. He only had KD.周铁柱老师：刚搜的，学一下。肯尼迪病，又称脊髓延髓肌肉萎缩症（Spinal and Bulbar Muscular Atrophy, SBMA），是一种遗传性神经系统变性疾病，下运动神经元、感觉神经和内分泌系统均可受累。临床表现为缓慢进展的肌无力，球部、面部及肢体肌萎缩，可伴有男性乳房发育和生殖功能降低等雄激素不敏感表现。申华老师：有些隐私甚至也要问，甚至对诊断非常重要，比如肯尼迪病人早期可能看不出乳房发育舌肌萎缩，但早期可能就会出现性功能的减退。柳青老师：老年男性，慢性起病，以四肢无力起病，逐渐进展，以四肢近端为主，伴有舌肌萎缩，肌酶有明显升高！定位下运动神经元，肌肉受累可能性大，前角受累不排除！！定性！遗传性，代谢性，炎症性肌病均有可能！舌肌萎缩是个特异的症状，一般肌病不累及舌肌！所以还是考虑肯尼迪病可能性大！需要同线粒体肌病，肢带型肌营养不良，多发性肌炎鉴别（排名有前后顺序！）有神仙姐姐不在，班门弄斧一下！有纤颤电位，正锐波，MUAP时限增宽，单纯相，说明神经源性损害！还是觉得是肯尼迪！傅懋林老师：肯尼迪有支持点也有不支持点，成年起病，下运动神经元受累，缓慢进展肌无力，下肢重，舌肌受累，腱反射减退，CK升高。但是没有雄激素抵抗、糖耐量异常、肌痛肌颤。刘力峰老师：近期来自梅奥诊所的 Partha 教授在 Neurolgy 杂志上发表文章，介绍了 2 例 SBMA，具体如下：病例 1：患者男性，69 岁，曾诊断为肌营养不良。56 岁时，其心脏检查结果显示肌酸激酶 CK 水平升高，随后持续保持在高水平（800-2600U/L）。60 岁时患者下肢近端无力进行性加重，需要拐杖方可行走。上肢近端无力、吞咽困难和鼻音异常也逐渐出现。基于其肢带型肌肉无力、肌酸激酶水平升高和股四头肌肌肉活检发现的肌病改变，可明确肢带型肌营养不良的诊断。强直性肌营养不良 2 型基因检测结果为阴性。钙蛋白酶 -3、Dysferlin 蛋白、α-、 β-、δ- 和γ- 肌聚糖基因全外显子及内含子测序结果均正常。患者无神经肌肉病家族史，膝下无子。体查示面舌肌肉无力，臀部、腰部和股四头肌肌力 3 级，远端肢体肌力正常。查体期间未见自发肌束颤动。SBMA 基因检测显示，雄激素受体基因中，三核苷酸序列 CAG 拷贝数为 43（正常情况下 ≤36），符合脊髓延髓肌肉萎缩症（SBMA）或肯尼迪病的诊断。病例 2：患者男性，71 岁，经确诊同时存在多发性肌炎和慢性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）。患者近 10 年来近端下肢无力缓慢进展，过去 2-3 年病情加重导致行走和上下楼困难。1 年前，患者出现双侧腰部无力、吞咽固态食物困难，患者双脚麻木 2 年余。检查结果提示其 CK 水平最高达 1100 U/L。CIDP和多肌炎诊断是基于其外院的肌肉神经活检结果。IV 型免疫球蛋白治疗初见成效，肌肉疲劳有所改善，但肌无力无变化。由于后续运用 IV 型免疫球蛋白出现广泛皮疹，故改为泼尼松和甲氨蝶呤，不但无效还出现间质性肺炎。● ● ●体查发现患者面舌肌肉无力，上肢肌无力对称，手部肌力 4 级。臀部、腰部肌力 3 级，股四头肌肌力 4 级，下肢远端肌力正常。无自发肌束颤动。腱反射消失，下肢远端 1/3 平面以下感觉消失。有轻度男性乳房发育，CK 水平升高到 534 U/L（正常&336）。基因检测证实了 SBMA 的诊断。● ● ●&最后诊断：&肯尼迪病（Kennedy disease，KD）又称脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）编辑：伊万 阅读更多：西安高新医院神内008号李尊波-缓症链球菌脑脓肿：Andersen-Tawil综合征（ATS）---西安高新医院：西安高新医院神内007号亨廷顿病 (HD)--李尊波：西安高新医院011--心房粘液瘤：西安高新医院012号--Vogt-小柳-原田综合征？Rasmussen脑炎（病）？：李尊波009号--西安高新医院戳原文，更有料！
作者：刘步、何深文&&&出处：微信公众号「&李神经会诊中心群&」西安高新医院神内013号第一部分● ● ●患者男，65岁，以“四肢力弱7年”为主诉入院。患者7年前走路时自觉双下肢力弱，尚可行走2-3里路，但上楼梯需扶持。3个月后双下肢力弱加重，并出现双下肢胀痛，蹲下起立困难，双上肢上举费力，上楼梯感腰部困痛。20个月后院外给予静滴丙种球蛋白25g/日、连用5天，自觉症状较前无明显变化。上述症状仍持续存在。为进一步诊治来我院。自发病以来无明显饮水呛咳、吞咽困难、构音不清，无胸闷、气短，大小便正常。家族史（-）。查体：舌肌略有萎缩、未见纤颤，余颅神经未见明确异常。四肢肌容积正常，四肢肌张力大致正常。颈屈肌肌力4级，左侧三角肌肌力5-级，右侧三角肌肌力4级，双手分指肌肌力5-级，双侧髂腰肌肌力4+级，余肢体肌力5级。双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验稳准，Romberg征阴性。痛觉、音叉振动觉未见异常。四肢腱反射（+）。双侧Hoffmann、Babinski、Chaddock征阴性。辅助检查：血常规、风湿三项、叶酸、维生素B12水平、血沉、电解质、空腹血糖均正常，肾功：尿酸测定 494μmol/L↑；肝功：血清丙氨酸氨基转移酶 91U/L↑，天门冬氨酸氨基转移酶测定 84U/L↑；自身抗体：抗SSA/Ro抗体 阳性(+)，余阴性。血脂：血清甘油三酯测定 2.84mmol/L↑。心肌酶谱：CK 3250U/L↑，CK-MB80U/L↑，LDH 311U/L↑。心电图正常。心脏超声：主动脉硬化，左室收缩功能正常，舒张顺应性减低。CDFI：二尖瓣口返流（少量），三尖瓣口返流（少量），主动脉瓣返流（少量）。● ● ●定位：？&& 定性：？第二部分&EMG：所查双侧胫前肌及右侧第一骨间肌静息时可见不同程度的纤颤、正相电位；左侧胫前肌、右侧肱二头肌、右侧外展小指肌、右T10棘旁肌及右侧舌肌轻收缩时运动单位电位时限延长、电压增高，重收缩时呈单纯相、混合相、干扰相。意见：广泛神经源性损害。NCV：所检双侧腓总神经引出复合肌肉动作电位波幅降低，传导速度在正常范围；双侧正中、尺神经运动及感觉神经传导速度在正常范围，双侧腓肠神经未引出感觉电位，双侧正中、尺神经引出感觉电位波幅降低；双侧胫神经运动神经传导速度在正常范围。F波、H反射：刺激双侧胫神经可引出F波，其潜伏期、出现率在正常范围。刺激双侧胫神经可引出H反射，其潜伏期、波幅双侧无明显差异。神经重复电刺激报告：所检双侧副神经低频刺激（3Hz、5Hz）可见波幅递减(左侧：-19%、-19%，右侧：-34%、-44%），高频刺激未见波幅明显递增；余所检面神经、尺神经低频刺激未见波幅明显递减，高频刺激未见波幅明显递增。单纤维肌电图：舌肌Jitter增宽（65μs）。大腿及小腿肌肉MRI平扫：双下肢多发肌群异常信号。目前诊断？● ● ●第三部分基因检测结果：检测到AR基因外显子1的CAG重复数为44次，属于全突变范围，符合肯尼迪病的基因突变特征。检测到受检者CAPN3基因突变：CAPN3（NM＿） Exon22& c.2306G＞C& p.(Arg769Pro) 杂合，可疑致病突变。CAPN3基因突变引起肢带型肌营养不良2A型（LGMD2A），通常以常染色体隐性的方式遗传。感谢：熊葶主治医师、拓珍提供病例资料，周金津、王宁提供肌电图资料！● ● ●各群讨论发言节录&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&浩玉老师：老年男性，以慢性起病进行性加重的近段肌无力为主，舌肌轻度萎缩，近3月并伴有肢体疼痛，查体上肢近段肌力减弱，肌酶增高自免抗体SSA /RO阳性，考虑肌病可能性大，KD 须排除。等肌电图看看!杨增烨老师：老年男性，慢性起病，主要表现为四肢力弱，查体：舌萎缩（肢体有无萎缩？），颈屈肌肌力4级，四肢下运动神经元瘫，肌酸激酶明显增高，定位：肌肉，定性考虑炎症，变性？进一步行肌电（针极肌电图），心电图，及确诊肌肉活检或基因检查吧！有无家族史，身边的人有无类似症状（排除中毒），有无皮疹等皮肤症状，鉴别：1.运动神经元病；2.慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病（运动性；）3.多灶性运动神经元病 。廉迎阳老师：老年男性，慢性病程，进行性加重 ，查体：曲颈肌，四肢肌力弱，无感觉障碍。辅助检查：肌酶高，定位，肌肉？神经肌肉接头？&王立新老师：首先考虑包涵体肌炎！CIPD需排除！（李尊波老师高赞： 王老师能考虑鉴别包涵体肌炎确为高手！）&&华生老师：定位肌肉，周围神经可能性小，定性：遗传（肯尼迪、肌营养不良等），代谢性：线粒体肌病、脂质沉积性肌病，肉碱代谢障碍肌病等，其他炎症、免疫小，周围神经的注意一下中毒、CIDP等，下一步来个肌电图& ，定性:炎性？免疫？副肿瘤？& 遗传、下运动神经和感觉神经都有问题，舌有萎缩，病程这么久，我看肯尼迪首先考虑吧！脊肌萎缩症可能小，其他的还真考虑不来！&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&王复生老师：定位，肌肉，依据，肌萎缩，肌力减退，病理征阴性。定性，肌炎？无前驱感染史，病史长，无皮疹，免疫异常。线粒体肌病？年龄偏大。副肿瘤？病史太长了。鉴别，运动神经元病，似乎依据太少。慢格巴？冲击改善不明显。遗传性肌病？年龄大了点！李晓强老师：四肢乏力，近端重，远端轻，定位到肌肉或神经元。ck高，考虑肌肉。定性：SMA或肯尼迪。甲状腺相关肌病待除外。徐依成老师：肯尼迪病（Kennedydisease，KD）又称脊髓延髓肌萎缩症（SBMA），是一种遗传性神经系统变性疾病，下运动神经元、感觉神经和内分泌系统均可受累。临床表现为缓慢进展的肌无力，球部、面部及肢体肌萎缩，可伴有男性乳房发育和生殖功能降低等雄激素不敏感表现。患者大多是男性，主要的发病年龄段在30-50岁之间。感觉神经传导的异常是本病具有的特征性改变，尽管患者在临床上没有任何感觉障碍，但可出现广泛的低波幅的感觉神经或感觉神经电位消失。血清CK可明显升高，而ALS没有CK升高。确诊需要基因检查。在正常个体，雄激素受体基因第一个外显CAG基因重复数一般在11-35次，而在患者和女性携带者中该等位基因的CAG基因重复数一般在40-62次。CAG重复造成雄激素蛋白氨基端的多谷酰胺链延长，这种突变的雄激素受体与配体本身结合后即由胞浆转入细胞核内，出现神经元核内的包涵体，后者是导致神经元变性、坏死的可能原因。这个病例又告诉我们KD或许可以累及突触后膜！周琳老师：3000多的酶和EMG是两个坑！马少玲老师：看到舌头就想到肯尼迪，副肿瘤时间太长了！黄杰老师：病例分析：老年男性，慢性起病，以双下肢无力为首发症状，病程相对缓慢，近三个月加重。查体：舌肌萎缩，四肢近段肌力减退，全腱反射偏低，病理征阴性，脑膜刺激征阴性，辅助检查：肌酶明显增高。肌电图示：神经源性损害。定位诊断：患者舌肌萎缩考虑舌肌或者舌下神经核及以下损害；屈颈无力考虑颈部肌肉损害；四肢近段肌力差，考虑四肢近段骨骼肌受累或者脊髓前脚细胞以下损害，肌电图和肌肉酶谱支持神经肌肉损害；另外肌肉酶谱异常增高考虑骨骼肌损害为主。定性诊断：患者老年男性慢性病程，结合上述特征首先考虑：1.结蹄组织疾病；支持点患者四肢肌力，肌肉酸痛，基本上是骨盆带肌和肩胛带肌损害为主，另外，患者肌肉酶谱异常增高，ssa/rto抗体阳性，肌电图显示神经源性损害说明周围神经也存在确切的临床下病灶，那么结蹄组织疾病哪个可能性大哪？我觉得干燥综合征应当首先考虑的。其次就是包涵体肌病也是要考虑的。2.运动神经元病：支持点如上病史和查体，不支持点肌肉酶谱增高的太多了，虽然可以在脊髓性肌肉萎缩征里见到肌肉酶谱增高，但多是两倍左右！临床表现似乎出现短期加重且伴有肌肉酸痛的还不是很多吧！至于肯尼迪病是一个遗传病，发病似乎年龄更小一些，这个病人58岁发病是否偏大？3.代谢性疾病，病史没有太多支持点！目前看来可能性不大。4.中毒性疾病，病史和临床表现是以周围神经肌肉损害为主且非常突出，病史中没有提供中毒的证据？不是很好考虑的。这个病人酗酒？接触毒物？5.特殊感染性疾病如HIV病毒感染？6.寄生虫有证据吗？赵鹏老师：患者男，65岁，慢性起病，缓慢进展，主要症状：四肢力弱7年既往病史未给。查体：颈屈肌肌力4级，左侧三角肌肌力5-级，右侧三角肌肌力4级，双手分指肌肌力5-级，双侧髂腰肌肌力4+级。感觉无异常，病理征阴性。辅助检查：肝功异常，抗SSA/Ro抗体 阳性(+)，心肌酶谱增高。定位：肌肉？神经肌肉接头？周围神经（不太支持）？定性：1、自身免疫性？其中重要一条：自身抗体：抗SSA/Ro抗体 阳性(+)。2、副肿瘤综合征？肌无力综合征？3、代谢性？遗传？肌营养不良？肌炎？如肢带型肌营养不良症，面肩－肱型肌营养不良症？DMD？4、运动神经元病？支持点不多。先秒杀一个，猜:SBMA(肯尼迪病），万一有红包了！王玥老师：老年男性，慢性病程，逐步出现肢体无力，疲劳感，以肢带肌为主，伴有舌肌萎缩，心脏受累，ssa阳性。定位，肌肉。定性，炎性肌病，肌炎。甘油三酯升高，代谢性肌病得考虑，如脂质沉积性肌病，中性脂肪沉积症？总不会是V型的MG吧！（编者注：在没有肌电图等检查前，临床上这些确实需要鉴别的！）由成金老师：老年男患，慢性病程，四肢力弱，近端为重，无深浅感觉障碍，无共济失调，腱反射减弱，无病理征。舌肌略有萎缩、未见纤颤，颈屈肌肌力4级。肌酶升高，抗SSA/Ro抗体 阳性(+)。定位：脊髓前角，肌肉&& 定性：代谢（甲功？）脊肌萎缩症，脊旁肌营养不良，进行性肌营养不良（年龄偏大不太支持）、肌炎，肌电图、甲功结果如何？黄镪老师：全身骨骼肌无力（近端重于远端），无感觉受累。定位骨骼肌受累。心肌酶谱升高，心肌也有受累。平滑肌暂无证据。肌肉病关注问题肌容积& 未减肌痛& 有活动后胀痛无压痛肌无力& 有肌强直& 未提供肌肥大 无肌抽搐 无肌肉病态疲劳& 有肌肉肉跳 未提供易晓净老师：定位下运动神经元，肌肉，定性老年男性，慢性起病，以四肢无力起病，病情呈进展性，四肢近端为主，舌肌萎缩，同时肌酶升高明显，肌肉受累可能性大，风湿有异常，考虑代谢性，炎症性肌病可能，多发性肌炎？肯尼迪病？肌营养不良？徐耀老师：老年男性，病程长，四肢对称力弱，建反射存在，无感觉障碍，不影响颅神经及呼吸肌，无共济失调，肌酶谱高，伴有肌肉酸痛。没看到肌电图，血沉正常，定位肌肉，定性非特异性炎症，多发性肌炎首先考虑。姜超老师：仔细看了一下舌肌那张图，其实两边还是能看出来萎缩！黄明雷老师：如果真的是肯尼迪，就要基因确诊了，不过雄性激素分泌降低所致的乳房发育和性功能低下也是一个诊断的有力证据。刘志勤老师：肌无力+萎缩+肌酶阳性+肌电图神经源性损害需要怀疑肯尼迪了，不过疾病需要排除肯尼迪多有其他系统比如内分泌的异常，这个患者如何呢？甲功，血糖，血脂，尿酸等？冯淑艳老师：运动神经波幅降低+感觉神经波幅降低+肌肉高宽电位为主伴少量失神经损害+舌肌异常，像延髓脊髓性肌萎缩！Jitter增宽提示神经肌接头传递不良！邹漳钰老师：Theheterozygous mutation in CAPN3 is nonsence in this patient. He only had KD.周铁柱老师：刚搜的，学一下。肯尼迪病，又称脊髓延髓肌肉萎缩症（Spinal and Bulbar Muscular Atrophy, SBMA），是一种遗传性神经系统变性疾病，下运动神经元、感觉神经和内分泌系统均可受累。临床表现为缓慢进展的肌无力，球部、面部及肢体肌萎缩，可伴有男性乳房发育和生殖功能降低等雄激素不敏感表现。申华老师：有些隐私甚至也要问，甚至对诊断非常重要，比如肯尼迪病人早期可能看不出乳房发育舌肌萎缩，但早期可能就会出现性功能的减退。柳青老师：老年男性，慢性起病，以四肢无力起病，逐渐进展，以四肢近端为主，伴有舌肌萎缩，肌酶有明显升高！定位下运动神经元，肌肉受累可能性大，前角受累不排除！！定性！遗传性，代谢性，炎症性肌病均有可能！舌肌萎缩是个特异的症状，一般肌病不累及舌肌！所以还是考虑肯尼迪病可能性大！需要同线粒体肌病，肢带型肌营养不良，多发性肌炎鉴别（排名有前后顺序！）有神仙姐姐不在，班门弄斧一下！有纤颤电位，正锐波，MUAP时限增宽，单纯相，说明神经源性损害！还是觉得是肯尼迪！傅懋林老师：肯尼迪有支持点也有不支持点，成年起病，下运动神经元受累，缓慢进展肌无力，下肢重，舌肌受累，腱反射减退，CK升高。但是没有雄激素抵抗、糖耐量异常、肌痛肌颤。刘力峰老师：近期来自梅奥诊所的 Partha 教授在 Neurolgy 杂志上发表文章，介绍了 2 例 SBMA，具体如下：病例 1：患者男性，69 岁，曾诊断为肌营养不良。56 岁时，其心脏检查结果显示肌酸激酶 CK 水平升高，随后持续保持在高水平（800-2600U/L）。60 岁时患者下肢近端无力进行性加重，需要拐杖方可行走。上肢近端无力、吞咽困难和鼻音异常也逐渐出现。基于其肢带型肌肉无力、肌酸激酶水平升高和股四头肌肌肉活检发现的肌病改变，可明确肢带型肌营养不良的诊断。强直性肌营养不良 2 型基因检测结果为阴性。钙蛋白酶 -3、Dysferlin 蛋白、α-、 β-、δ- 和γ- 肌聚糖基因全外显子及内含子测序结果均正常。患者无神经肌肉病家族史，膝下无子。体查示面舌肌肉无力，臀部、腰部和股四头肌肌力 3 级，远端肢体肌力正常。查体期间未见自发肌束颤动。SBMA 基因检测显示，雄激素受体基因中，三核苷酸序列 CAG 拷贝数为 43（正常情况下 ≤36），符合脊髓延髓肌肉萎缩症（SBMA）或肯尼迪病的诊断。病例 2：患者男性，71 岁，经确诊同时存在多发性肌炎和慢性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）。患者近 10 年来近端下肢无力缓慢进展，过去 2-3 年病情加重导致行走和上下楼困难。1 年前，患者出现双侧腰部无力、吞咽固态食物困难，患者双脚麻木 2 年余。检查结果提示其 CK 水平最高达 1100 U/L。CIDP和多肌炎诊断是基于其外院的肌肉神经活检结果。IV 型免疫球蛋白治疗初见成效，肌肉疲劳有所改善，但肌无力无变化。由于后续运用 IV 型免疫球蛋白出现广泛皮疹，故改为泼尼松和甲氨蝶呤，不但无效还出现间质性肺炎。● ● ●体查发现患者面舌肌肉无力，上肢肌无力对称，手部肌力 4 级。臀部、腰部肌力 3 级，股四头肌肌力 4 级，下肢远端肌力正常。无自发肌束颤动。腱反射消失，下肢远端 1/3 平面以下感觉消失。有轻度男性乳房发育，CK 水平升高到 534 U/L（正常&336）。基因检测证实了 SBMA 的诊断。● ● ●&最后诊断：&编辑：伊万 阅读更多戳原文，更有料！
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作者：译者：张旭东&&&出处：微信公众号「&李神经会诊中心群&」WebMD医学新闻 & 会议新闻大麻提取物喷雾剂减少MND患者痉挛保罗·安德森哥本哈根 - 随机多中心试验CANALS第二阶段的结果建议,大麻提取物安全地减少运动神经元疾病患者的（MND）痉挛，也包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）。&意大利米兰圣拉斐尔医院尼罗里瓦博士，在2016年欧洲神经病学（ EAN）会议上告诉参会代表：MND患者的主要症状痉挛可导致功能丧失、影响关节、引起疼痛，&目前可用解痉疗法往往不尽如人意，并没有随机临床试验评估确MND患者的解痉药。&“基于大麻素的治疗痉挛有一定道理，根据大麻素受体在中枢神经系统中表达，因此，这种的疗法具有一定的治疗效果”。里瓦博士说。&潜在影响可能包括肌肉松弛、镇痛、刺激食欲、控制恶心、抗惊厥，抗氧化作用，有可能保护作用。&里瓦博士指出，一些临床试验测已经试了大麻素对多发性硬化症（MS）患者的痉挛功效。这类药物是中央神经性疼痛的一线治疗，对非神经性疼痛疾病是一种有价值的选择。&里瓦博士指出，在ALS动物模型中，大麻已经改善生存率和延迟的功能障碍。&Medscape Medical News & Conference NewsCannabis Extract Spray Reduces Spasticity in Patients With MNDPauline AndersonMay 31, 2016COPENHAGEN — A cannabis extract reduces spasticity and is safe in patients with motor neuron diseases (MND), including amyotrophic lateral sclerosis (ALS), results of the phase 2 randomized multicenter CANALS trial suggest.&A major symptom for patients with MND, spasticity can lead to functional loss, affect joints, and cause pain, Nilo Riva, MD, PhD, San Raffaele Hospital, Milan, Italy, told delegates here at the Congress of the European Academy of Neurology (EAN) 2016.&Currently available antispastic therapies are often not satisfactory, and no randomized clinical trials have evaluated antispastic drugs specifically in patients with MND.&A cannabinoid-based treatment for spasticity makes some sense, according to Dr Riva. Cannabinoid receptors are expressed in the central nervous system, so such therapies could have some therapeutic effects, he said.&Such potential effects might include muscle relaxation, analgesia, appetite stimulation, nausea control, anticonvulsion, antioxidation, and possibly neuroprotection.&Dr Riva noted that several clinical trials have tested the efficacy of cannabinoids on spasticity in patients with multiple sclerosis (MS). Such drugs, he said, are first-line treatments for central neuropathic pain and are a valuable alternative in non-neuropathic pain.&And Dr Riva pointed out that cannabinoids have shown improved survival and delayed functional impairment in ALS animal models.译者：张旭东；编辑：李会琪；相关阅读短暂性脑缺血发作或小中风后的预后MIGRAINE AND OTHER HEADACHES什么是海绵状血管瘤的脑出血风险(双语)饮食能改善胶质母细胞瘤结果？产褥期大脑静脉窦血栓形成
作者：译者：张旭东&&&出处：微信公众号「&李神经会诊中心群&」WebMD医学新闻 & 会议新闻大麻提取物喷雾剂减少MND患者痉挛保罗·安德森哥本哈根 - 随机多中心试验CANALS第二阶段的结果建议,大麻提取物安全地减少运动神经元疾病患者的（MND）痉挛，也包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）。&意大利米兰圣拉斐尔医院尼罗里瓦博士，在2016年欧洲神经病学（ EAN）会议上告诉参会代表：MND患者的主要症状痉挛可导致功能丧失、影响关节、引起疼痛，&目前可用解痉疗法往往不尽如人意，并没有随机临床试验评估确MND患者的解痉药。&“基于大麻素的治疗痉挛有一定道理，根据大麻素受体在中枢神经系统中表达，因此，这种的疗法具有一定的治疗效果”。里瓦博士说。&潜在影响可能包括肌肉松弛、镇痛、刺激食欲、控制恶心、抗惊厥，抗氧化作用，有可能保护作用。&里瓦博士指出，一些临床试验测已经试了大麻素对多发性硬化症（MS）患者的痉挛功效。这类药物是中央神经性疼痛的一线治疗，对非神经性疼痛疾病是一种有价值的选择。&里瓦博士指出，在ALS动物模型中，大麻已经改善生存率和延迟的功能障碍。&Medscape Medical News & Conference NewsCannabis Extract Spray Reduces Spasticity in Patients With MNDPauline AndersonMay 31, 2016COPENHAGEN — A cannabis extract reduces spasticity and is safe in patients with motor neuron diseases (MND), including amyotrophic lateral sclerosis (ALS), results of the phase 2 randomized multicenter CANALS trial suggest.&A major symptom for patients with MND, spasticity can lead to functional loss, affect joints, and cause pain, Nilo Riva, MD, PhD, San Raffaele Hospital, Milan, Italy, told delegates here at the Congress of the European Academy of Neurology (EAN) 2016.&Currently available antispastic therapies are often not satisfactory, and no randomized clinical trials have evaluated antispastic drugs specifically in patients with MND.&A cannabinoid-based treatment for spasticity makes some sense, according to Dr Riva. Cannabinoid receptors are expressed in the central nervous system, so such therapies could have some therapeutic effects, he said.&Such potential effects might include muscle relaxation, analgesia, appetite stimulation, nausea control, anticonvulsion, antioxidation, and possibly neuroprotection.&Dr Riva noted that several clinical trials have tested the efficacy of cannabinoids on spasticity in patients with multiple sclerosis (MS). Such drugs, he said, are first-line treatments for central neuropathic pain and are a valuable alternative in non-neuropathic pain.&And Dr Riva pointed out that cannabinoids have shown improved survival and delayed functional impairment in ALS animal models.译者：张旭东；编辑：李会琪；相关阅读短暂性脑缺血发作或小中风后的预后MIGRAINE AND OTHER HEADACHES什么是海绵状血管瘤的脑出血风险(双语)饮食能改善胶质母细胞瘤结果？产褥期大脑静脉窦血栓形成
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作者：王力群、张慜&&&出处：微信公众号「&李神经会诊中心群&」摘要&：多灶性运动神经病（MMN）是一种罕见的炎性神经病变，主要表现为慢性进展的非对称性远端肢体无力，无感觉神经受累。MMN的临床表现类似于肌萎缩侧索硬化症（ALS）、其它类型的运动神经元病以及非对称起病的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）。因上述疾病的预后及治疗各不相同，鉴别诊断十分重要。MMN特征性的电生理学检查是神经传导阻滞，而无感觉神经异常（但实难检测）。大部分患者对静注人免疫球蛋白治疗有效，但长期的维持治疗不能阻止慢性进展的轴索变性。而且，环磷酰胺虽治疗有效，但却有潜在的副作用，而其它免疫抑制剂（包括利妥昔单抗）的疗效尚有待证实。MMN的基础病理学机制尚不清楚，神经节苷脂GM1的IgM抗体可能引起郎飞节及节周结构病变，从而致使神经传导受累。进一步阐明MMN的发病机制最终可能会改进治疗方法。本文探讨了MMN的诊断标准，对于MMN病因的新认识，以及现有的治疗，并展望了新的治疗方法。前言：多灶性运动神经病（MMN）做为一种罕见病，首次报道于1985年，患病率为 0.6/100 000，是一种缓慢进展的非对称性以远端肢体无力为主的纯运动性神经病。传导阻滞是MMN与运动神经元病的主要鉴别点。1988年有研究报道MMN与血浆抗神经节苷脂GM1抗体IgM的高水平相关，免疫抑制剂环磷酰胺治疗效果明显。继开创性的研究之后，更大规模的病例研究进一步阐释了MMN的临床和电生理特征。MMN的首选治疗为大剂量免疫球蛋白冲击治疗，临床试验也证实了该治疗的有效性及安全性。而且，早期使用免疫球蛋白可在一定程度上预防轴索损害。基于此，相对于临床表现相似的肌萎缩侧索硬化症（ALS）而言，MMN是一种可治性疾病，且相对预后良好。然而，免疫球蛋白对MMN的疗效可能在数年后有所减退；即使增加剂量，很多患者神经功能缺失仍会继续加重。因此，必须有替代治疗，以避免永久性无力的发生。尽管我们已经通过临床、免疫及电生理研究对MMN有了一定的认识，但是其潜在的发病机制仍需进一步研究。在本文中，我们探讨了MMN的临床特征、鉴别诊断及诊断标准，并总结了已知的MMN病理生理学知识，现有治疗方法的有效性及难治性病例的治疗方法。最后我们强调了MMN潜在的创新性治疗方法。临床特征人口学信息MMN发病男性多于女性，男女患病比例大概是2.7:1。大约80%的患者在50岁前起病，平均发病年龄是40岁（年龄范围为20-70岁）。男性发病年龄（38岁）较女性早（45岁）。不同于慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP），MMN未见有报道发病超过70岁的患者。症状：MMN的临床表现为肢体远端非对称性肌无力，与神经支配区一致，无感觉神经受累。尺神经、正中神经、桡神经及胫神经最易受累，表现为由共同的末梢神经支配的肌肉力量明显的差异，这可能反应了受累神经的不规则分布。报道中最常见的首发症状表现为腕下垂，握力减退及足下垂。力弱通常始于前臂或手部肌肉，但是首发症状可能出现在腿部的远端（约20~30%），偶发于上臂（5%）。首发为腿部症状的患者几乎全部会发展至上肢力弱，这就是MMN最主要的临床特征，随着时间的推移，症状可蔓延至上臂，但很少累及大腿。与其他的周围神经病的患者相比，多数MMN患者诉寒冷条件力弱加重。发病后的头几年，与力量减退相比，肌肉萎缩通常较轻，但是病程长的患者肌肉萎缩非常明显。有报道少数MMN患者有肌肉肥大，其他的运动症状如痉挛和肌束震颤，可见于半数以上的患者。肌无力患者腱反射通常减低或者消失，但约8%的患者腱反射是正常的，尽管不是病理性的改变，腱反射亢进可见于9%的患者。重要的是，腱反射亢进甚至可发生在已受累肌肉。虽然有报道颅神经受累，但颅神经不受累被认为是MMN诊断的支持点。MMN中呼吸肌受累非常罕见，但曾有报道因膈神经受累引发的呼吸功能受损。病程：MMN的病程通常是渐进性的，罕有报道为阶段性及自发缓解的病程，尽管近期的报道不是很确切。 MMN患者不累及延髓及呼吸肌，患者的生命不受影响。尽管静注人免疫球蛋白治疗有效，多数患者肌力下降仍会缓慢进展并可能导致残疾。20%患者出现上肢严重功能障碍，半数以上患者有重度疲劳，并且影响日常工作及生活。未予静注人免疫球蛋白治疗的年数及轴索缺失的数量决定了肌力的减退及残疾的发生。对MMN 患者的早期诊断及合理治疗非常重要，将来的治疗策略应着眼于防止轴索缺失。&关键点MMN是以不对称性远端肢体力弱、不伴有感觉损害的为特点的罕见病变MMN应该与肌萎缩侧索硬化，下运动神经元病，慢性炎症性脱髓鞘性多发神经病及Lewis-Summer综合征鉴别MMN的诊断基于临床及电生理特征，并可能有辅助检查结果的支持，尤其是在缺乏神经传导阻滞的情况下MMN是免疫介导的功能紊乱，B细胞、自身抗体及补体发挥了重要作用多数MMN患者静注人免疫球蛋白治疗有效的，但是由于持续的轴索变性，通常仍然会出现缓慢进展的肌力下降小样本的开放性实验研究探讨了几种免疫抑制治疗，但尚缺乏有效的结论性证据诊& 断鉴别诊断远端肌群的不对称性力弱很少表现在神经病理上，并且与MND的早期阶段相似。MND的鉴别诊断总结于表1。对于MMN可致非对称性力弱的这一认识逐渐增加，可解释为近年来诊断时间的缩短，但许多MMN的患者起始诊断为运动神经元病如肌萎缩侧索硬化，进行性脊肌萎缩症或者节段性脊肌萎缩。MMN可与早期ALS症状类似，尤其是合并力弱、肌束震颤及上肢腱反射正常或者活跃的患者，但是明显的上运动神经元的体征，即病理反射可排除MMN。疾病的缓慢进展，缺乏延髓体征及呼吸肌力弱的表现也有助于与MMN与ALS鉴别。MMN与下运动神经元疾病的鉴别尤其是节段性远端脊肌萎缩是一个很大的挑战。传导阻滞的特点可能仅仅出现在非常规检查的神经，例如无肌力下降的神经支配区、近端神经节段、或者肌皮神经。臂丛神经T2WI高信号及GM1特异性的IgM抗体滴度高均提示MMN的可能性。在存在神经传导阻滞存时，MMN应该与非对称性CIDP变异型相鉴别。通常情况下，CIDP患者表现为对称性的近端或远端力弱，伴有上肢及下肢的感觉损害。然而，CIDP也可以表现出主要的运动体征、或伴有不对称的或者多灶性的感觉症状（Lewis–Sumner syndrome，LSS），这使其与MMN很难鉴别。早期腿部近端的力弱往往有助于鉴别CIDP的纯运动变异型和MMN。近1/5的MMN患者有轻微震动觉异常，提示感觉亚临床病变，与LSS不易区别。LSS患者对皮质激素及血浆置换治疗反应性好，而这种治疗可能加剧MMN患者的力弱。LSS较MMN来说它具有以下特性：易复发-缓解；在数周内病情进展；明确的临床感觉障碍伴有感觉神经动作电位波幅降低。其他的辅助检查对鉴别两者意义不大。不同于CIDP，大多数MMN和LSS的脑脊液蛋白正常或轻度升高（&1g/L）。GM1特异性抗体滴度高则高度提示MMN，但是滴度轻度增加时，其敏感度较低，不能排除LSS或下运动神经元病。我们仍需进一步讨论研究LSS是否是种新的疾病类型，或是CIDP的变型，或与MMN相关。最后，嵌压性神经病及遗传性神经病变的压迫性麻痹与MMN临床表现类似，可通过受压部位的神经传导阻滞相鉴别。诊断标准有研究团队和协会提出了几种MMN的诊断标准，有相当部分重合。MMN的诊断是基于临床表现、电生理特性、或者是辅助检查，如脑脊液蛋白正常或轻度升高（&1g/L）、检测出GM1的IgM抗体、臂丛神经的异常MRI信号。诊断标准概括为表1，更详细的诊断标准见网络版附录1电生理检查结果在运动神经常见受压部位之外发生的运动传导阻滞（运动神经元轴突不能传导冲动产生动作电位）是MMN的电生理特性。在受影响的神经节段，轴突的运动传导阻滞可以导致近端及远端肌肉受刺激后复合肌肉动作电位（CMAP）的递减。神经细胞不同轴突的传导速度也存在差异，增加时间离散也可以产生CMAP的递减，如此则导致了运动终板的动作电位不同步出现，使可以形成CMAP的运动单元正负相动作电位相互抵消。部分失神经支配的神经再生形成的CMAP是多相电位，其相位抵消在此更为明显。因此对于传导阻滞的诊断标准来说，应排除因时间分散或相位抵消引起递减。明确的传导阻滞定义为在EerbS点和腋窝、上臂、前臂或小腿间的这种较长神经节段CMAP波幅降低&50%，或在小于2.5cm的距离内CMAP的降幅&30%。臂丛神经长段CMAP波幅降低至少&30%则为可能的传导阻滞。两种均要求远端刺激产生的CMAP波幅至少1mV。MMN是否有传导阻滞仍有争议，因其基于所研究神经细胞的功能和数量。对于发现近端神经传导阻滞来说，大量的神经传导研究是必不可少的。不论有无神经传导阻滞，MMN患者临床特征均相似，免疫球蛋白注射均效果良好，共识诊断标准认为，无传导阻滞为可能的MMN。脱髓鞘病变除具有传导阻滞、椎旁肌失神经支配的特性外，GM1的特异性IgM抗体和臂丛神经的MRI异常信号可以帮助确定患者是否对免疫球蛋白治疗反应性好。其它的研究，如神经根刺激、常规经颅磁刺激和三重经颅磁刺激技术，均可以检测近端传导阻滞。对于揭示短暂性和活动依赖性阻滞来说，疲劳试验是一种有用的检测手段，但近期的一项研究并不支持这种方法的有效性。通常情况下，MMN的诊断标准中，感觉神经动作电位振幅和神经传导速度均可正常。然而，最近的研究显示MMN发病数年后，感觉神经动作电位波幅可降低。实验室特点MMN的病人血、尿常规通常并无异常，除了大约2/3的病人可出现肌酸激酶水平轻微升高。约30%的患者通过脑脊液蛋白水平轻度升高（＜1g／L），其余脑脊液检查结果正常，无寡克隆带。绝大多数患者免疫固定电泳的结果正常，但在某些情况下，可检测到IgM单克隆蛋白。约50%MMN患者血清中检测到神经节苷脂GM1特异性IgM抗体，因此可作为诊断MMN的一个标记。因检测方法不同，抗体的阳性率差别很大（20–85%）。因抗神经节苷脂GM1抗体仅阳性率低，因此鲜有诊断价值。神经影像学大约40–50%的MMN患者可出现臂丛神经的异常，这些异常表现在臂丛神经T2加权图像上信号强度增加，对应的症状分布和弥漫性神经肿胀。另一项超声检测研究发现约90%的MMN患者显示多灶性神经肿大，为臂丛神经、正中神经、尺神经以及桡神经。病理生理学传导阻滞与神经病理MMN神经电生理检测发现运动传导阻滞，但不具有特异性。其病理生理机制尚未完全阐明。电生理研究发现在郎飞结发生的明显的功能障碍，表现为超极化和去极化，这两者均会影响动作电位传导。理论上说，传导阻滞可以导致在郎飞结或髓鞘异常节点上的轴突障碍。MMN患者的运动神经病理研究中非常少，且已得出相反的结果，如脱髓鞘和轴索变性。然而，MMN神经功能障碍可能远比传导阻滞部位多，可能存在广泛的而不是轴突膜的局灶性功能障碍。与其他炎性脱髓鞘性神经病相比，MMN的第二个显着的特点是轴索变性。MMN患者持久无力以及残疾的最重要的决定因素是轴突的损失，而不是传导阻滞。静注免疫球蛋白治疗可能是通过减轻轴索功能障碍和促进神经再生来阻止引起轴索脱失的病理途径。免疫病理学MMN患者运动神经病理学研究极少，曾报道两例患者出现小血管周围淋巴细胞浸润，意味着有炎症或免疫机制参与该病，但其他患者并没发现这种情况。其他研究结果似乎支持免疫介导疾病的观点。GM-1特异性抗体滴度包括神经节苷脂在内的糖脂抗体与许多炎性神经病变相关。GM1在神经系统广泛表达，但在运动神经较感觉神经更为丰富。其在髓鞘节旁区密集，同时在周围运动神经郎飞结轴膜也有表达。目前神经节苷脂的神经生物学功能尚不清楚，有研究认为其在神经组织功能维护、修复、结旁接头处的稳定以及离子通道聚集中均发挥作用，而这些功能在动作电位快速传播中起重要作用。GM1在运动神经相对丰富可以解释GM1特异IgG抗体与纯运动轴索型GBS有关。而GM1 IgM抗体在MMN的发病机制尚不清楚。一方面，少数MND患者检测到了低滴度的GM1特异性IgM抗体，这导致一些研究者质疑这些抗体在MMN发病中的特异性甚至致病性。而且，在体及体外关于GM1特异性IgM抗体致病性的研究结果并不一致。另一方面，更多近期研究表明，与MND以及其它神经病相比，高滴度的抗GM1 IgM抗体在MMN中更常见。这些抗体能激活经典的补体通路，而补体激活能力与抗体滴度相关。相对于抗体阴性患者来说，血清GM1特异性IgM抗体阳性MMN患者的肌无力、残疾、轴索脱失更严重，而且抗体滴度越高肌无力症状越严重。这些研究表明，MMN患者GM1特异IgM血清抗体与GBS患者的GM1特异性IgG血清抗体具有相同致病特点。抗体介导病理学目前MMN没有特异性的动物模型。然而，GBS动物模型提示GM1特异性抗体对周围神经的影响，可能与MMN的发病机制有关。首先，抗GM1抗体与结旁连接处GM1结合可能改变节旁的解剖结构，并导致钾和钠离子通道错位或破坏。其次，抗体可能激活经典补体通路并导致膜攻击复合体形成，损害膜蛋白的完整性，导致钠通道簇破坏（图1）。图1 多灶性运动神经病可能的病理机制。a. 郎飞节点正常条件下能确保电信号的跳跃式传导。神经节苷脂，如GM1，在维持副结区的紧密连接、钾离子通道固定及钠离子通道聚集中发挥作用。 b.50％的多灶性运动神经病患者体内产生特定GM1-IgM抗体。这些抗体可以结合在郎飞结点并激活补体，从而破坏施万细胞膜的结合点，使离子通道簇移动或破坏中断。补体因子，包括膜攻击复合物，它们的沉积可能会损害膜的完整性并导致轴突损伤。缩写：MMN（多灶性运动神经病）。这些试验发现可能反应了传导阻滞和轴突损害的致病机制，并为探究MMN免疫和电生理特性提供线索。在抗体介导的多神经病实验模型中，抑制抗体和抑制补体的药物能阻止神经节苷脂特异性抗体的致病性。事实上，静注人免疫球蛋白治疗MMN可能通过抑制抗GM1 IgM介导的补体沉积以及诱导经典途径功能来发挥作用。GM1 IgM 抗体是先天免疫系统的一部分，或许可以解释MMN的GM1 IgM 抗体滴度低时缺乏特异性的原因。GM1特异性B细胞活化可解释抗体滴度升高的原因，但其根本机制仍有待澄清。GBS的抗GM1抗体与微生物感染有关-最常见的是空肠弯曲菌，起病前数天到数周其表面表达神经节苷脂类似结构。空肠弯曲菌感染可导致GM1特异B细胞活化，抗GM1抗体滴度升高，这一过程称为分子模拟。但一些小规模血清学研究未发现与MMN有相关性。意义不明的单克隆IgM丙种球蛋白症也可升高GM1特异性IgM的滴度，提示内源性B细胞克隆改变可能是MMN的病理基础。实际上，在MMN患者中，IgM单克隆丙种球蛋白症出现频率似乎高于同年龄的健康对照组（6%比2%）。总之，空肠弯曲菌感染和症状出现前的B细胞改变似乎不能解释大多数MMN患者抗GM1 IgM滴度升高的原因，意味着MMN还有其他机制可促使B细胞活化。抗GM1-IgM抗体阳性的MMN患者和抗GM1-IgM抗体阴性的MMN患者具有相似的临床特点；这一发现意味着GM1-IgM抗体阴性的多灶性运动神经病患者的血清中含有某种抗体，这种抗体针对一种尚未发现的抗原，而这种尚未发现的抗原和GM1具有相似的功能或解剖分布。一些候选抗原已被确定。在其它炎性神经病变中，血清对神经节苷脂组成的免疫复合物具有反应性已有报道，但在MMN尚无报道。有研究发现，MMN患者血清中的IgM结合于GM1、半乳糖和胆固醇的混合物上。这种结合于GM1与脂质上相互依赖的抗体可以部分解释抗神经节苷脂抗体阴性的MMN患者的病因。近来硫酸肝素糖被认为是一种潜在于运动神经病患者体内的抗原。这些结果尚需进一步证实，以使我们了解它们在MMN中的临床意义。其它自身免疫特点MMN是否是一种典型的自身免疫性疾病尚未确定。许多自身免疫性疾病与特定的HLA 等位基因相关。HLA系统对特定的肽抗原提呈给T淋巴细胞是至关重要的，而且特定的单倍型HLA可促进自反应性淋巴细胞的活化。在荷兰MMN患者中，单倍型HLADRB1* 15出现的频率较高，类似于其与多发性硬化的相关性。然而，肽作为自身抗原参与MMN的证据尚不足， HLA如何参与MMN的发病，机制目前还不清楚。其他自身免疫性疾病合并MMN的患者，发病率上升进一步支持该病的自身免疫机制。然而，有调查结果不支持MMN的自身免疫机制，尤其是：男性发病率高于女性，皮质类固醇治疗效果差，以及鲜有病例因缺乏基因单核苷酸多态性而易患B细胞介导的自身免疫疾病的证据。治& 疗静脉或皮下注射免疫球蛋白Cochrane 荟萃分析4个双盲安慰剂对照实验，认为MMN患者静脉注射免疫球蛋白治疗可获益。相较于安慰剂治疗来说，静脉注射免疫球蛋白后患者肌力有明显的改善。免疫球蛋白副作用包括：皮疹，寒战，发热，轻微的低血压或高血压、恶心、乏力，头痛，轻微的关节痛，这些副作用均为轻微和短暂的。目前认为，免疫球蛋白治疗已是MMN的标准化治疗 。目前，3个较大的回顾性研究中均证实70%-90%的MMN患者首次使用免疫球蛋白治疗有效。首次静脉免疫球蛋白治疗剂量为2g/kg，连续2至5天，其疗效通常仅能维持数周,需要重复输注治疗。免疫球蛋白治疗的最佳剂量和间隔期使用的维持量尚未形成共识。其维持量的大小因人而异,需要根据患者的运动神经元受损情况、第一次使用时的疗效以及第一次使用后到肌力下降的情况来判断。因此理想状态下，应密切关注患者的肌力和肌肉功能。在我们的研究中，整体残疾量表总分降低1分或以上，自我评估量表至少2个运动单位，医学研究会评分至少2个1级肌力的肌群，有肌力增加，同时无其他肌群肌力的降低。借助肌力和肌肉功能，可判断一次全剂量免疫球蛋白治疗的疗效和持续时间。少数病人在没有维持治疗的情况下病情稳定，但须在开始维持治疗前关注。如在治疗数周至数月后肌力及功能下降，应予第二次全剂量免疫球蛋白冲击，随后的维持治疗每4周一次，每次一天，剂量为0.4g/kg。定期重新评估药物剂量非常重要，因多数患者可能因时间的延长需增加免疫球蛋白剂量。免疫球蛋白的前两次冲击治疗应在医院中进行,并监测副反应。随后的维持治疗可在家中进行，由经过培训的护士操作，家中治疗相较于住院治疗，性价比更高。我们认为家中治疗是安全的，更受患者青睐，因其不仅可减少住院花费，而且缩短了患者不能工作的时间。皮下注射免疫球蛋白是静脉输注免疫球蛋白治疗的可替代方案,适用于难以建立静脉通路的患者。与静脉输注不同，皮下注射免疫球蛋白的患者可进行自我管理。在随机、单盲临床试验和2个开放性多中心试验中，证实皮下注射免疫球蛋白治疗的灵活性更大，且在短期内安全，其疗效等同于静脉注射。皮下注射的最大缺点在于在局部注射药物剂量有限。因皮下注射的可行性差或在注射后感到皮下肿胀，初始临床试验中的9名患者中的4名要求静脉注射免疫球蛋白，6名MMN患者皮下注射，证实其长期治疗的有效性。其他患者选择皮下注射治疗的原因是该治疗方法可以避免住院和静脉滴注带来的副作用，或难以建立静脉通路，而与此同时皮下注射这种治疗方法有更高的自主性和灵活性。皮下注射疗法的优势类似于在家中静脉注射免疫球蛋白。其他治疗方法除静脉免疫球蛋白治疗外，免疫调节治疗已在一个开放和一个空白对照试验进行。对于绝大多数MMN病人来说，泼尼松龙和血浆置换疗法无效，甚至加重临床症状。环磷酰胺是第一个用于治疗MMN的药物，有报道一些病例有效。近期一个研究发现，28例（68%）患者部分或显著改善神经功能，但是环磷酰胺的严重不良反应限制其的长期临床应用。非对照性研究表明β干扰素、环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯治疗可使一些MMN患者获益。然而，在一个随机空白对照试验发现，吗替麦考酚酯添加治疗并不能改变NNM患者病程，同时不能减少IVIg剂量。在一个13例患者的开放性研究中，依库珠单抗是一种直接抑制补体C5的单克隆抗体的药物，虽可改善患者的主观运动能力和传导阻滞，但并不能减少绝大部分IVIg的使用剂量。利妥昔单抗是一种抑制B细胞特异抗原CD20的单克隆抗体药物，在治疗MMN中，结果并不一致（见表2）。因此，需要一个随机对照试验进一步验证利妥昔单抗治疗MMN的安全性和有效性。表2 利妥昔单抗治疗MMN的研究结& 论MMN是一种可治的疾病，应该与MND（运动神经元病）相鉴别。传导阻滞是MMN的电生理标志，但很难确定。因此，神经传导应包括近端神经根的神经传导，在不对称进行性肢体无力、无感觉障碍或出现上运动神经元体征时更为重要。尽管IVIg治疗在绝大多数MMN患者都有效，但通常在长期IVIg治疗过程中肌无力症状仍缓慢进展。持久性肌无力由未予IVIg治疗的年数和轴索丢失的数量所决定。为了MMN的治疗策略应着眼于防止轴突损失。MMN发病机理仍不清楚，但是该疾病是免疫介导的，GM1特异IgM抗体发挥看重要作用。研究发现，这些抗体的致病性由补体激活能力决定，同时抗体滴度越高患者瘫痪越严重。仍需更多研究来进一步阐明MMN的病理生理机制，以便寻找新的治疗靶点。未来治疗研究方向包括减少GM1特异抗体、调控补体活性以及改善神经功能。 原文& &微信编辑器 构思编辑器译& 者：王力群、拱忠影、薛萍、邱晓峰、崔兴华、赵思佳、范秉林、刘玉娇文献审校：张慜；文献提供：林宏；李神经文献翻译中心& 出品相关阅读&：(双语)Multifocal motor neuropathy(MMN)（4--1）&：（双语）多灶性运动神经病(MMN)诊治（4-3)&：（双语）多灶性运动神经病(MMN)诊治(4-4)&：（双语）多灶性运动神经病(MMN)诊治(4-2)
作者：王力群、张慜&&&出处：微信公众号「&李神经会诊中心群&」摘要&：多灶性运动神经病（MMN）是一种罕见的炎性神经病变，主要表现为慢性进展的非对称性远端肢体无力，无感觉神经受累。MMN的临床表现类似于肌萎缩侧索硬化症（ALS）、其它类型的运动神经元病以及非对称起病的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）。因上述疾病的预后及治疗各不相同，鉴别诊断十分重要。MMN特征性的电生理学检查是神经传导阻滞，而无感觉神经异常（但实难检测）。大部分患者对静注人免疫球蛋白治疗有效，但长期的维持治疗不能阻止慢性进展的轴索变性。而且，环磷酰胺虽治疗有效，但却有潜在的副作用，而其它免疫抑制剂（包括利妥昔单抗）的疗效尚有待证实。MMN的基础病理学机制尚不清楚，神经节苷脂GM1的IgM抗体可能引起郎飞节及节周结构病变，从而致使神经传导受累。进一步阐明MMN的发病机制最终可能会改进治疗方法。本文探讨了MMN的诊断标准，对于MMN病因的新认识，以及现有的治疗，并展望了新的治疗方法。前言：多灶性运动神经病（MMN）做为一种罕见病，首次报道于1985年，患病率为 0.6/100 000，是一种缓慢进展的非对称性以远端肢体无力为主的纯运动性神经病。传导阻滞是MMN与运动神经元病的主要鉴别点。1988年有研究报道MMN与血浆抗神经节苷脂GM1抗体IgM的高水平相关，免疫抑制剂环磷酰胺治疗效果明显。继开创性的研究之后，更大规模的病例研究进一步阐释了MMN的临床和电生理特征。MMN的首选治疗为大剂量免疫球蛋白冲击治疗，临床试验也证实了该治疗的有效性及安全性。而且，早期使用免疫球蛋白可在一定程度上预防轴索损害。基于此，相对于临床表现相似的肌萎缩侧索硬化症（ALS）而言，MMN是一种可治性疾病，且相对预后良好。然而，免疫球蛋白对MMN的疗效可能在数年后有所减退；即使增加剂量，很多患者神经功能缺失仍会继续加重。因此，必须有替代治疗，以避免永久性无力的发生。尽管我们已经通过临床、免疫及电生理研究对MMN有了一定的认识，但是其潜在的发病机制仍需进一步研究。在本文中，我们探讨了MMN的临床特征、鉴别诊断及诊断标准，并总结了已知的MMN病理生理学知识，现有治疗方法的有效性及难治性病例的治疗方法。最后我们强调了MMN潜在的创新性治疗方法。临床特征人口学信息MMN发病男性多于女性，男女患病比例大概是2.7:1。大约80%的患者在50岁前起病，平均发病年龄是40岁（年龄范围为20-70岁）。男性发病年龄（38岁）较女性早（45岁）。不同于慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP），MMN未见有报道发病超过70岁的患者。症状：MMN的临床表现为肢体远端非对称性肌无力，与神经支配区一致，无感觉神经受累。尺神经、正中神经、桡神经及胫神经最易受累，表现为由共同的末梢神经支配的肌肉力量明显的差异，这可能反应了受累神经的不规则分布。报道中最常见的首发症状表现为腕下垂，握力减退及足下垂。力弱通常始于前臂或手部肌肉，但是首发症状可能出现在腿部的远端（约20~30%），偶发于上臂（5%）。首发为腿部症状的患者几乎全部会发展至上肢力弱，这就是MMN最主要的临床特征，随着时间的推移，症状可蔓延至上臂，但很少累及大腿。与其他的周围神经病的患者相比，多数MMN患者诉寒冷条件力弱加重。发病后的头几年，与力量减退相比，肌肉萎缩通常较轻，但是病程长的患者肌肉萎缩非常明显。有报道少数MMN患者有肌肉肥大，其他的运动症状如痉挛和肌束震颤，可见于半数以上的患者。肌无力患者腱反射通常减低或者消失，但约8%的患者腱反射是正常的，尽管不是病理性的改变，腱反射亢进可见于9%的患者。重要的是，腱反射亢进甚至可发生在已受累肌肉。虽然有报道颅神经受累，但颅神经不受累被认为是MMN诊断的支持点。MMN中呼吸肌受累非常罕见，但曾有报道因膈神经受累引发的呼吸功能受损。病程：MMN的病程通常是渐进性的，罕有报道为阶段性及自发缓解的病程，尽管近期的报道不是很确切。 MMN患者不累及延髓及呼吸肌，患者的生命不受影响。尽管静注人免疫球蛋白治疗有效，多数患者肌力下降仍会缓慢进展并可能导致残疾。20%患者出现上肢严重功能障碍，半数以上患者有重度疲劳，并且影响日常工作及生活。未予静注人免疫球蛋白治疗的年数及轴索缺失的数量决定了肌力的减退及残疾的发生。对MMN 患者的早期诊断及合理治疗非常重要，将来的治疗策略应着眼于防止轴索缺失。&关键点MMN是以不对称性远端肢体力弱、不伴有感觉损害的为特点的罕见病变MMN应该与肌萎缩侧索硬化，下运动神经元病，慢性炎症性脱髓鞘性多发神经病及Lewis-Summer综合征鉴别MMN的诊断基于临床及电生理特征，并可能有辅助检查结果的支持，尤其是在缺乏神经传导阻滞的情况下MMN是免疫介导的功能紊乱，B细胞、自身抗体及补体发挥了重要作用多数MMN患者静注人免疫球蛋白治疗有效的，但是由于持续的轴索变性，通常仍然会出现缓慢进展的肌力下降小样本的开放性实验研究探讨了几种免疫抑制治疗，但尚缺乏有效的结论性证据诊& 断鉴别诊断远端肌群的不对称性力弱很少表现在神经病理上，并且与MND的早期阶段相似。MND的鉴别诊断总结于表1。对于MMN可致非对称性力弱的这一认识逐渐增加，可解释为近年来诊断时间的缩短，但许多MMN的患者起始诊断为运动神经元病如肌萎缩侧索硬化，进行性脊肌萎缩症或者节段性脊肌萎缩。MMN可与早期ALS症状类似，尤其是合并力弱、肌束震颤及上肢腱反射正常或者活跃的患者，但是明显的上运动神经元的体征，即病理反射可排除MMN。疾病的缓慢进展，缺乏延髓体征及呼吸肌力弱的表现也有助于与MMN与ALS鉴别。MMN与下运动神经元疾病的鉴别尤其是节段性远端脊肌萎缩是一个很大的挑战。传导阻滞的特点可能仅仅出现在非常规检查的神经，例如无肌力下降的神经支配区、近端神经节段、或者肌皮神经。臂丛神经T2WI高信号及GM1特异性的IgM抗体滴度高均提示MMN的可能性。在存在神经传导阻滞存时，MMN应该与非对称性CIDP变异型相鉴别。通常情况下，CIDP患者表现为对称性的近端或远端力弱，伴有上肢及下肢的感觉损害。然而，CIDP也可以表现出主要的运动体征、或伴有不对称的或者多灶性的感觉症状（Lewis–Sumner syndrome，LSS），这使其与MMN很难鉴别。早期腿部近端的力弱往往有助于鉴别CIDP的纯运动变异型和MMN。近1/5的MMN患者有轻微震动觉异常，提示感觉亚临床病变，与LSS不易区别。LSS患者对皮质激素及血浆置换治疗反应性好，而这种治疗可能加剧MMN患者的力弱。LSS较MMN来说它具有以下特性：易复发-缓解；在数周内病情进展；明确的临床感觉障碍伴有感觉神经动作电位波幅降低。其他的辅助检查对鉴别两者意义不大。不同于CIDP，大多数MMN和LSS的脑脊液蛋白正常或轻度升高（&1g/L）。GM1特异性抗体滴度高则高度提示MMN，但是滴度轻度增加时，其敏感度较低，不能排除LSS或下运动神经元病。我们仍需进一步讨论研究LSS是否是种新的疾病类型，或是CIDP的变型，或与MMN相关。最后，嵌压性神经病及遗传性神经病变的压迫性麻痹与MMN临床表现类似，可通过受压部位的神经传导阻滞相鉴别。诊断标准有研究团队和协会提出了几种MMN的诊断标准，有相当部分重合。MMN的诊断是基于临床表现、电生理特性、或者是辅助检查，如脑脊液蛋白正常或轻度升高（&1g/L）、检测出GM1的IgM抗体、臂丛神经的异常MRI信号。诊断标准概括为表1，更详细的诊断标准见网络版附录1电生理检查结果在运动神经常见受压部位之外发生的运动传导阻滞（运动神经元轴突不能传导冲动产生动作电位）是MMN的电生理特性。在受影响的神经节段，轴突的运动传导阻滞可以导致近端及远端肌肉受刺激后复合肌肉动作电位（CMAP）的递减。神经细胞不同轴突的传导速度也存在差异，增加时间离散也可以产生CMAP的递减，如此则导致了运动终板的动作电位不同步出现，使可以形成CMAP的运动单元正负相动作电位相互抵消。部分失神经支配的神经再生形成的CMAP是多相电位，其相位抵消在此更为明显。因此对于传导阻滞的诊断标准来说，应排除因时间分散或相位抵消引起递减。明确的传导阻滞定义为在EerbS点和腋窝、上臂、前臂或小腿间的这种较长神经节段CMAP波幅降低&50%，或在小于2.5cm的距离内CMAP的降幅&30%。臂丛神经长段CMAP波幅降低至少&30%则为可能的传导阻滞。两种均要求远端刺激产生的CMAP波幅至少1mV。MMN是否有传导阻滞仍有争议，因其基于所研究神经细胞的功能和数量。对于发现近端神经传导阻滞来说，大量的神经传导研究是必不可少的。不论有无神经传导阻滞，MMN患者临床特征均相似，免疫球蛋白注射均效果良好，共识诊断标准认为，无传导阻滞为可能的MMN。脱髓鞘病变除具有传导阻滞、椎旁肌失神经支配的特性外，GM1的特异性IgM抗体和臂丛神经的MRI异常信号可以帮助确定患者是否对免疫球蛋白治疗反应性好。其它的研究，如神经根刺激、常规经颅磁刺激和三重经颅磁刺激技术，均可以检测近端传导阻滞。对于揭示短暂性和活动依赖性阻滞来说，疲劳试验是一种有用的检测手段，但近期的一项研究并不支持这种方法的有效性。通常情况下，MMN的诊断标准中，感觉神经动作电位振幅和神经传导速度均可正常。然而，最近的研究显示MMN发病数年后，感觉神经动作电位波幅可降低。实验室特点MMN的病人血、尿常规通常并无异常，除了大约2/3的病人可出现肌酸激酶水平轻微升高。约30%的患者通过脑脊液蛋白水平轻度升高（＜1g／L），其余脑脊液检查结果正常，无寡克隆带。绝大多数患者免疫固定电泳的结果正常，但在某些情况下，可检测到IgM单克隆蛋白。约50%MMN患者血清中检测到神经节苷脂GM1特异性IgM抗体，因此可作为诊断MMN的一个标记。因检测方法不同，抗体的阳性率差别很大（20–85%）。因抗神经节苷脂GM1抗体仅阳性率低，因此鲜有诊断价值。神经影像学大约40–50%的MMN患者可出现臂丛神经的异常，这些异常表现在臂丛神经T2加权图像上信号强度增加，对应的症状分布和弥漫性神经肿胀。另一项超声检测研究发现约90%的MMN患者显示多灶性神经肿大，为臂丛神经、正中神经、尺神经以及桡神经。病理生理学传导阻滞与神经病理MMN神经电生理检测发现运动传导阻滞，但不具有特异性。其病理生理机制尚未完全阐明。电生理研究发现在郎飞结发生的明显的功能障碍，表现为超极化和去极化，这两者均会影响动作电位传导。理论上说，传导阻滞可以导致在郎飞结或髓鞘异常节点上的轴突障碍。MMN患者的运动神经病理研究中非常少，且已得出相反的结果，如脱髓鞘和轴索变性。然而，MMN神经功能障碍可能远比传导阻滞部位多，可能存在广泛的而不是轴突膜的局灶性功能障碍。与其他炎性脱髓鞘性神经病相比，MMN的第二个显着的特点是轴索变性。MMN患者持久无力以及残疾的最重要的决定因素是轴突的损失，而不是传导阻滞。静注免疫球蛋白治疗可能是通过减轻轴索功能障碍和促进神经再生来阻止引起轴索脱失的病理途径。免疫病理学MMN患者运动神经病理学研究极少，曾报道两例患者出现小血管周围淋巴细胞浸润，意味着有炎症或免疫机制参与该病，但其他患者并没发现这种情况。其他研究结果似乎支持免疫介导疾病的观点。GM-1特异性抗体滴度包括神经节苷脂在内的糖脂抗体与许多炎性神经病变相关。GM1在神经系统广泛表达，但在运动神经较感觉神经更为丰富。其在髓鞘节旁区密集，同时在周围运动神经郎飞结轴膜也有表达。目前神经节苷脂的神经生物学功能尚不清楚，有研究认为其在神经组织功能维护、修复、结旁接头处的稳定以及离子通道聚集中均发挥作用，而这些功能在动作电位快速传播中起重要作用。GM1在运动神经相对丰富可以解释GM1特异IgG抗体与纯运动轴索型GBS有关。而GM1 IgM抗体在MMN的发病机制尚不清楚。一方面，少数MND患者检测到了低滴度的GM1特异性IgM抗体，这导致一些研究者质疑这些抗体在MMN发病中的特异性甚至致病性。而且，在体及体外关于GM1特异性IgM抗体致病性的研究结果并不一致。另一方面，更多近期研究表明，与MND以及其它神经病相比，高滴度的抗GM1 IgM抗体在MMN中更常见。这些抗体能激活经典的补体通路，而补体激活能力与抗体滴度相关。相对于抗体阴性患者来说，血清GM1特异性IgM抗体阳性MMN患者的肌无力、残疾、轴索脱失更严重，而且抗体滴度越高肌无力症状越严重。这些研究表明，MMN患者GM1特异IgM血清抗体与GBS患者的GM1特异性IgG血清抗体具有相同致病特点。抗体介导病理学目前MMN没有特异性的动物模型。然而，GBS动物模型提示GM1特异性抗体对周围神经的影响，可能与MMN的发病机制有关。首先，抗GM1抗体与结旁连接处GM1结合可能改变节旁的解剖结构，并导致钾和钠离子通道错位或破坏。其次，抗体可能激活经典补体通路并导致膜攻击复合体形成，损害膜蛋白的完整性，导致钠通道簇破坏（图1）。图1 多灶性运动神经病可能的病理机制。a. 郎飞节点正常条件下能确保电信号的跳跃式传导。神经节苷脂，如GM1，在维持副结区的紧密连接、钾离子通道固定及钠离子通道聚集中发挥作用。 b.50％的多灶性运动神经病患者体内产生特定GM1-IgM抗体。这些抗体可以结合在郎飞结点并激活补体，从而破坏施万细胞膜的结合点，使离子通道簇移动或破坏中断。补体因子，包括膜攻击复合物，它们的沉积可能会损害膜的完整性并导致轴突损伤。缩写：MMN（多灶性运动神经病）。这些试验发现可能反应了传导阻滞和轴突损害的致病机制，并为探究MMN免疫和电生理特性提供线索。在抗体介导的多神经病实验模型中，抑制抗体和抑制补体的药物能阻止神经节苷脂特异性抗体的致病性。事实上，静注人免疫球蛋白治疗MMN可能通过抑制抗GM1 IgM介导的补体沉积以及诱导经典途径功能来发挥作用。GM1 IgM 抗体是先天免疫系统的一部分，或许可以解释MMN的GM1 IgM 抗体滴度低时缺乏特异性的原因。GM1特异性B细胞活化可解释抗体滴度升高的原因，但其根本机制仍有待澄清。GBS的抗GM1抗体与微生物感染有关-最常见的是空肠弯曲菌，起病前数天到数周其表面表达神经节苷脂类似结构。空肠弯曲菌感染可导致GM1特异B细胞活化，抗GM1抗体滴度升高，这一过程称为分子模拟。但一些小规模血清学研究未发现与MMN有相关性。意义不明的单克隆IgM丙种球蛋白症也可升高GM1特异性IgM的滴度，提示内源性B细胞克隆改变可能是MMN的病理基础。实际上，在MMN患者中，IgM单克隆丙种球蛋白症出现频率似乎高于同年龄的健康对照组（6%比2%）。总之，空肠弯曲菌感染和症状出现前的B细胞改变似乎不能解释大多数MMN患者抗GM1 IgM滴度升高的原因，意味着MMN还有其他机制可促使B细胞活化。抗GM1-IgM抗体阳性的MMN患者和抗GM1-IgM抗体阴性的MMN患者具有相似的临床特点；这一发现意味着GM1-IgM抗体阴性的多灶性运动神经病患者的血清中含有某种抗体，这种抗体针对一种尚未发现的抗原，而这种尚未发现的抗原和GM1具有相似的功能或解剖分布。一些候选抗原已被确定。在其它炎性神经病变中，血清对神经节苷脂组成的免疫复合物具有反应性已有报道，但在MMN尚无报道。有研究发现，MMN患者血清中的IgM结合于GM1、半乳糖和胆固醇的混合物上。这种结合于GM1与脂质上相互依赖的抗体可以部分解释抗神经节苷脂抗体阴性的MMN患者的病因。近来硫酸肝素糖被认为是一种潜在于运动神经病患者体内的抗原。这些结果尚需进一步证实，以使我们了解它们在MMN中的临床意义。其它自身免疫特点MMN是否是一种典型的自身免疫性疾病尚未确定。许多自身免疫性疾病与特定的HLA 等位基因相关。HLA系统对特定的肽抗原提呈给T淋巴细胞是至关重要的，而且特定的单倍型HLA可促进自反应性淋巴细胞的活化。在荷兰MMN患者中，单倍型HLADRB1* 15出现的频率较高，类似于其与多发性硬化的相关性。然而，肽作为自身抗原参与MMN的证据尚不足， HLA如何参与MMN的发病，机制目前还不清楚。其他自身免疫性疾病合并MMN的患者，发病率上升进一步支持该病的自身免疫机制。然而，有调查结果不支持MMN的自身免疫机制，尤其是：男性发病率高于女性，皮质类固醇治疗效果差，以及鲜有病例因缺乏基因单核苷酸多态性而易患B细胞介导的自身免疫疾病的证据。治& 疗静脉或皮下注射免疫球蛋白Cochrane 荟萃分析4个双盲安慰剂对照实验，认为MMN患者静脉注射免疫球蛋白治疗可获益。相较于安慰剂治疗来说，静脉注射免疫球蛋白后患者肌力有明显的改善。免疫球蛋白副作用包括：皮疹，寒战，发热，轻微的低血压或高血压、恶心、乏力，头痛，轻微的关节痛，这些副作用均为轻微和短暂的。目前认为，免疫球蛋白治疗已是MMN的标准化治疗 。目前，3个较大的回顾性研究中均证实70%-90%的MMN患者首次使用免疫球蛋白治疗有效。首次静脉免疫球蛋白治疗剂量为2g/kg，连续2至5天，其疗效通常仅能维持数周,需要重复输注治疗。免疫球蛋白治疗的最佳剂量和间隔期使用的维持量尚未形成共识。其维持量的大小因人而异,需要根据患者的运动神经元受损情况、第一次使用时的疗效以及第一次使用后到肌力下降的情况来判断。因此理想状态下，应密切关注患者的肌力和肌肉功能。在我们的研究中，整体残疾量表总分降低1分或以上，自我评估量表至少2个运动单位，医学研究会评分至少2个1级肌力的肌群，有肌力增加，同时无其他肌群肌力的降低。借助肌力和肌肉功能，可判断一次全剂量免疫球蛋白治疗的疗效和持续时间。少数病人在没有维持治疗的情况下病情稳定，但须在开始维持治疗前关注。如在治疗数周至数月后肌力及功能下降，应予第二次全剂量免疫球蛋白冲击，随后的维持治疗每4周一次，每次一天，剂量为0.4g/kg。定期重新评估药物剂量非常重要，因多数患者可能因时间的延长需增加免疫球蛋白剂量。免疫球蛋白的前两次冲击治疗应在医院中进行,并监测副反应。随后的维持治疗可在家中进行，由经过培训的护士操作，家中治疗相较于住院治疗，性价比更高。我们认为家中治疗是安全的，更受患者青睐，因其不仅可减少住院花费，而且缩短了患者不能工作的时间。皮下注射免疫球蛋白是静脉输注免疫球蛋白治疗的可替代方案,适用于难以建立静脉通路的患者。与静脉输注不同，皮下注射免疫球蛋白的患者可进行自我管理。在随机、单盲临床试验和2个开放性多中心试验中，证实皮下注射免疫球蛋白治疗的灵活性更大，且在短期内安全，其疗效等同于静脉注射。皮下注射的最大缺点在于在局部注射药物剂量有限。因皮下注射的可行性差或在注射后感到皮下肿胀，初始临床试验中的9名患者中的4名要求静脉注射免疫球蛋白，6名MMN患者皮下注射，证实其长期治疗的有效性。其他患者选择皮下注射治疗的原因是该治疗方法可以避免住院和静脉滴注带来的副作用，或难以建立静脉通路，而与此同时皮下注射这种治疗方法有更高的自主性和灵活性。皮下注射疗法的优势类似于在家中静脉注射免疫球蛋白。其他治疗方法除静脉免疫球蛋白治疗外，免疫调节治疗已在一个开放和一个空白对照试验进行。对于绝大多数MMN病人来说，泼尼松龙和血浆置换疗法无效，甚至加重临床症状。环磷酰胺是第一个用于治疗MMN的药物，有报道一些病例有效。近期一个研究发现，28例（68%）患者部分或显著改善神经功能，但是环磷酰胺的严重不良反应限制其的长期临床应用。非对照性研究表明β干扰素、环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯治疗可使一些MMN患者获益。然而，在一个随机空白对照试验发现，吗替麦考酚酯添加治疗并不能改变NNM患者病程，同时不能减少IVIg剂量。在一个13例患者的开放性研究中，依库珠单抗是一种直接抑制补体C5的单克隆抗体的药物，虽可改善患者的主观运动能力和传导阻滞，但并不能减少绝大部分IVIg的使用剂量。利妥昔单抗是一种抑制B细胞特异抗原CD20的单克隆抗体药物，在治疗MMN中，结果并不一致（见表2）。因此，需要一个随机对照试验进一步验证利妥昔单抗治疗MMN的安全性和有效性。表2 利妥昔单抗治疗MMN的研究结& 论MMN是一种可治的疾病，应该与MND（运动神经元病）相鉴别。传导阻滞是MMN的电生理标志，但很难确定。因此，神经传导应包括近端神经根的神经传导，在不对称进行性肢体无力、无感觉障碍或出现上运动神经元体征时更为重要。尽管IVIg治疗在绝大多数MMN患者都有效，但通常在长期IVIg治疗过程中肌无力症状仍缓慢进展。持久性肌无力由未予IVIg治疗的年数和轴索丢失的数量所决定。为了MMN的治疗策略应着眼于防止轴突损失。MMN发病机理仍不清楚，但是该疾病是免疫介导的，GM1特异IgM抗体发挥看重要作用。研究发现，这些抗体的致病性由补体激活能力决定，同时抗体滴度越高患者瘫痪越严重。仍需更多研究来进一步阐明MMN的病理生理机制，以便寻找新的治疗靶点。未来治疗研究方向包括减少GM1特异抗体、调控补体活性以及改善神经功能。 & &微信编辑器 构思编辑器译& 者：王力群、拱忠影、薛萍、邱晓峰、崔兴华、赵思佳、范秉林、刘玉娇文献审校：张慜；文献提供：林宏；李神经文献翻译中心& 出品相关阅读&：(双语)Multifocal motor neuropathy(MMN)（4--1）&：（双语）多灶性运动神经病(MMN)诊治（4-3)&：（双语）多灶性运动神经病(MMN)诊治(4-4)&：（双语）多灶性运动神经病(MMN)诊治(4-2)
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作者：强毅娜&&&出处：微信公众号「&李神经会诊中心群&」&&病历摘要&&男，5 7岁，河南籍主& 诉：双下肢无力1 8月，双手不自主抖动1 2月现病史：18月前患者无明显诱因出现双下肢无力，行走拖地，有“踩棉花感，有肉跳，搬重物时感双下肢无力明显加重，站立不稳，跑10步感双下肢无力加重，无大小便费力，不影响日常生活未就诊，诊断：颈椎病，未治疗，遂就诊于*医院，查颈椎MRI提示椎间盘突出，给予手术治疗后自觉双下肢无力较前好转，行走基本自如，术后出汗较多，12月前感双手不自主抖动，双上肢活动自如，双手活动自如，6月前患者感双下肢无力较前加重，无法独立行走，持物能缓慢行走，感四肢肉跳，无肢体麻木、呼吸费力，偶有饮水呛咳，为进一步治疗于到*医院就诊，行双下肢及右侧胸锁乳突肌肌电图示：神经源性病变肌电图。颈椎胸椎腰椎MRI示：颈椎术后改变。入院诊断：肌萎缩侧索硬化？颈椎间盘突出（椎管狭窄术后），住院后神经营养和利鲁唑等治疗，康复训练，住院16天后出院，患者仍感双下肢无力，无法行走，无法站立，双手不自主抖动，活动自如。& 专科检查：被动体位，查体合作。无声音嘶哑，无吞咽困难及饮水呛咳。双侧耸肩、转颈对称有力。伸舌居中，舌肌无萎缩，未见肌束震颤。双下肢肌力1级，双上肢肌力5级，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力减低，双上肢肌肉萎缩，未见不自主运动；双侧指鼻试验、指指试验、轮替试验协调准确，双侧跟膝胫试验无法配合，Romberg征无法配合检查。躯干及四肢深浅感觉均未见异常。双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡骨膜反射正常对称，膝腱反射及跟腱反射均减低，腹壁反射、提睾反射正常，存在，无髌阵挛及踝阵挛，双侧Hoffmann征、Babinski征、Chaddock征、Oppenheim征、Gord on征、Puusepp征均（一）。颈软无抵抗，颏胸2横指，Kernig征、Brudzinski征阴性。文献复习连枷腿综合征连枷腿综合征（flail leg syndrome， FLS）被大多数学者认为是ALS 的变异型， 在国内的报道尚少。是病程发展相对缓慢和生存时间更长的ALS 变异型。&FLS 的诊断要点： 临床上显著的下肢下运动神经元体征，这种体征有进行性发展的趋势， 并以下肢远端的肌无力和肌肉萎缩为特征； 在病程中允许出现下肢的病理反射或深反射活跃， 但不能有下肢的肌张力增高或者肌阵挛； 在下肢下运动神经元体征出现12 个月以内不能出现临床上明显的上肢或者球部的下运动神经元体征； 仅有下肢近端的无力或肌萎缩而不具备下肢远端受累的病例不能诊断为FLS。&1998 年Hu 正式提出FAS 这一名称。而最早描述FLS 的是1918 年的Pierre Marie 和他的学生Patrikios。而FAL 的临床特征是突出的下肢远端的肌无力和肌萎缩， 下肢腱反射消失， 体征相对对称， 早期}